Príbalový leták
Písomná informácia pre používateľov
Ramipril Actavis 2,5 mg
Ramipril Actavis 5 mg
Ramipril Actavis 10 mg
tablety
Ramipril
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tentoliek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
-
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
-
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
-
Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.
-
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.
V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Ramipril Actavis a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť skôr ako užijete Ramipril Actavis
3. Ako užívať Ramipril Actavis
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Ramipril Actavis
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
1. Čo je Ramipril Actavisa na čo sa používa
Ramipril Actavis obsahuje liečivo, ktoré sa nazýva ramipril. Patrí do skupiny liekov nazývaných ACE inhibítory (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín).
Ramipril Actavis účinkuje takto:
-
znižuje tvorbu látok, ktoré môžu zvyšovať krvný tlak
-
uvoľňuje a rozširuje krvné cievy
-
uľahčuje srdcu udržiavať v tele krvný obeh.
Ramipril Actavis sa môže používať:
-
na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzia)
-
na zníženie rizika, že dostanete srdcový záchvat alebo mozgovú príhodu
-
na zníženie rizika alebo spomalenie zhoršovania problémov s obličkami (bez ohľadu na to, či máte cukrovku alebo nie)
-
na liečenie srdca, ak nemôže pumpovať dostatočné množstvo krvi do tela (srdcové zlyhanie)
-
ako liečba nasledujúca po srdcovom záchvate (infarkt myokardu) skomplikovanom srdcovým zlyhaním.
2. Čo potrebujete vedieť skôr ako užijete Ramipril Actavis
Neužívajte Ramipril Actavis:
ak ste alergický (precitlivený) na ramipril, ktorýkoľvek iný ACE inhibítor alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6.) Príznakom alergickej reakcie môže byť vyrážka, ťažkosti s prehĺtaním alebo s dýchaním, opuch pier, tváre, hrdla alebo jazyka.
-
ak ste mali niekedy ťažkú alergickú reakciu, ktorá sa nazýva “angioedém”. Príznakom môže byť svrbenie, žihľavka (urtikária), červené škvrny na rukách, nohách alebo na hrdle, opuch hrdla a jazyka, opuch okolo očí a pier, ťažkosti s dýchaním a prehĺtaním.
-
ak chodíte na dialýzu alebo na iný druh filtrácie krvi. Liečba liekom Ramipril Actavis nemusí byť pre vás vhodná a závisí to od toho, aký prístroj sa používa
-
ak máte problémy s obličkami, pri ktorých je znížené zásobovanie obličiek krvou (renálna arteriálna stenóza)
-
ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace (Taktiež je lepšie vyhnúť sa užívaniu Ramiprilu Actavis v skorom štádiu tehotenstva - pozri časť “Tehotenstvo a dojčenie”).
-
ak máte abnormálne nízky alebo nestabilný krvný tlak. Toto musí posúdiť lekár.
Ak sa čokoľvek z vyššie uvedeného vzťahuje na vás, neužívajte Ramipril Actavis. Ak nie ste si istý, opýtajte sa svojho lekára skôr, ako začnete užívať Ramipril Actavis.
Upozornenia a opatrenia
Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Ramipril Actavis.
Overte si u svojho lekára:
-
či máte problém v spojitosti so srdcom, pečeňou alebo obličkami,
-
či nemáte veľký úbytok solí alebo tekutín v tele (spôsobený ochorením (vracanie), hnačkou, väčším výdajom potu ako obvykle, diétou s obmedzeným príjmom soli, dlhodobým užívaním diuretík (odvodňovacie tablety) alebo dialýzou),
-
či nebudete musieť podstúpiť liečbu na zníženie alergie na uštipnutie včelou alebo osou (desenzibilizácia),
-
či vám nebude v dohľadnom čase podané anestetikum. Podáva sa kvôli operácii alebo zubnému zákroku. Môže byť potrebné ukončiť liečbu liekom Ramipril Actavis jeden deň predtým; poraďte sa so svojím lekárom,
-
či nemáte v krvi vysoké množstvo draslíka (preukáže sa to výsledkami krvných testov),
-
či nemáte cievne ochorenie ako je sklerodermia alebo systémový erytematózny lupus,
-
ak si myslíte, že ste tehotná (alebo by ste mohli otehotnieť), musíte to povedať svojmu lekárovi. Ramipril Actavis sa neodporúča užívať počas prvých 3 mesiacov tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť ťažké poškodenie vášho dieťaťa (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie”).
Deti a dospievajúci
Ramipril Actavis sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, pretože nie sú dostupné žiadne informácie pre túto skupinu pacientov.
Ak sa čokoľvek z vyššie uvedeného vzťahuje na vás (alebo nie ste si istý), opýtajte sa svojho lekára skôr, ako začnete užívať Ramipril Actavis.
Iné lieky a Ramipril Actavis
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to kvôli tomu, že Ramipril Actavis môže ovplyvniť spôsob účinku iných liekov, a taktiež niektoré lieky môžu ovplyvniť spôsob účinku Ramiprilu Actavis.
Ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi. Môžu totiž oslabiť účinok Ramiprilu Actavis:
-
lieky, ktoré sa používajú na úľavu od bolesti a proti zápalu (napr. nesteroidové protizápalové lieky (NSAIDs) ako je ibuprofén alebo indometacín a kyselina acetylsalicylová),
-
lieky, ktoré sa používajú na liečbu nízkeho krvného tlaku, šoku, srdcového zlyhania, astmy alebo alergií, ako je napríklad efedrín, noradrenalín alebo adrenalín. Lekár bude musieť skontrolovať váš krvný tlak.
Ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi. Ak sa užívajú súčasne s Ramiprilom Actavis, môžu zvýšiť pravdepodobnosť výskytu vedľajších účinkov:
-
lieky, ktoré sa používajú na úľavu od bolesti a proti zápalu (napr. nesteroidové protizápalové lieky (NSAIDs) ako je ibuprofén alebo indometacín a kyselina acetylsalicylová),
-
protinádorové lieky (chemoterapia),
-
lieky, ktoré bránia organizmu odmietanie orgánov po transplantácii, napríklad ciklosporín,
-
diuretiká (odvodňovacie tablety) ako napríklad furosemid,
-
lieky, ktoré vám môžu zvýšiť množstvo draslíka v krvi, napríklad spironolaktón, triamterén, amilorid, draselné soli a heparín (na riedenie krvi),
-
steroidové lieky proti zápalu ako je napríklad prednizolón,
-
alopurinol (používa sa na zníženie hladiny kyseliny močovej v krvi) ,
-
prokaínamid (používa sa pri problémoch s rytmom srdca).
Ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi. Ramipril Actavis môže mať vplyv na ich účinok:
-
lieky na liečbu cukrovky ako sú napríklad perorálne (ústami podávané) lieky znižujúce hladinu cukru v krvi a inzulín. Ramipril Actavis môže znížiť množstvo cukru v krvi. Dôkladne si sledujte hladinu cukru v krvi počas užívania Ramiprilu Actavis.
-
lítium (používa sa pri problémoch s duševným zdravím). Ramipril Actavis vám môže zvýšiť množstvo lítia v krvi. Lekár vám musí dôkladne sledovať hladinu lítia v krvi.
Ak sa čokoľvek z vyššie uvedeného vzťahuje na vás (alebo ak nie ste si istý), povedzte to svojmu lekárovi skôr, ako začnete užívať Ramipril Actavis.
Ramipril Actavis a jedlo, nápoje a alkohol
-
konzumácia alkoholu počas liečby liekom Ramipril Actavis môže spôsobiť, že budete pociťovať závrat alebo sa vám bude točiť hlava. Ak potrebujete vedieť, koľko alkoholu môžete skonzumovať v období, kedy užívate tento liek, porozprávajte sa o tom so svojím lekárom, keďže alkohol môže znásobiť účinok liekov znižujúcich krvný tlak.
-
tento liek sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.
Tehotenstvo
Ak si myslíte, že ste tehotná (alebo môžete otehotnieť), musíte to povedať svojmu lekárovi. Zvyčajne vám váš lekár odporučí ukončiť užívanie Ramiprilu Actavisskôr ako otehotniete, alebo len čo sa dozviete, že ste tehotná a odporučí vám užívať iný liek namiesto Ramiprilu Actavis. Ramipril Actavissa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, keďže môže spôsobiť závažné poškodenie vášho dieťaťa, ak sa užíva po 3. mesiaci tehotenstva.
Dojčenie
Povedzte svojmu lekárovi, ak dojčíte alebo uvažujete začať s dojčením. Ramipril Actavissa neodporúča matkám, ktoré dojčia a váš lekár vám môže zvoliť inú liečbu, ak chcete dojčiť, predovšetkým ak je vaše dieťa novorodenec alebo sa narodilo predčasne.
Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Počas užívania Ramiprilu Actavis môžete pociťovať závrat. Je to viac pravdepodobné na začiatku liečby Ramiprilom Actavis alebo ak začínate užívať vyššiu dávku. Ak sa vám to stane, neveďte vozidlo ani nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje.
Ramipril Actavis obsahuje laktózu.
Liek obsahuje mliečny cukor laktózu. Ak viete o vašej neznášanlivosti niektorých druhov cukrov, poraďte sa so svojim lekárom ešte pred začatím liečby.
3. Ako užívať Ramipril Actavis
Vždy užívajte tento liekpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Užívanie tohto lieku
-
tento liek užívajte ústami (perorálne) každý deň v rovnakom čase,
-
tabletu prehltnite celú a zapite tekutinou,
-
tablety nedrvte ani nežujte.
Odporúčaná dávka
Liečba vysokého krvného tlaku
Odporúčaná začiatočná dávka je 1,25 mg alebo 2,5 mg jedenkrát za deň.
Lekár vám bude dennú dávku upravovať, kým nebude váš krvný tlak pod kontrolou.
Maximálna dávka je 10 mg jedenkrát denne.
Ak už užívate diuretiká (odvodňovacie tablety), váš lekár môže pred začatím liečby Ramiprilom Actavis zastaviť alebo znížiť množstvo diuretika, ktoré užívate.
Na zníženie rizika srdcového záchvatu alebo mozgovej príhody
Odporúčaná začiatočná dávka je 2,5 mg jedenkrát denne.
Lekár môže potom rozhodnúť o zvýšení množstva lieku, ktoré užívate.
Odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne.
Liečba na zníženie alebo oddialenie zhoršenia problémov s obličkami
Možná začiatočná dávka je 1,25 mg alebo 2,5 mg jedenkrát denne.
Lekár vám postupne upraví množstvo, ktoré užívate.
Odporúčanádávka je 5 mg alebo 10 mg jedenkrát denne.
Liečba srdcového zlyhania
Odporúčaná začiatočná dávka je 1,25 mg jedenkrát denne.
Lekár vám postupne upraví množstvo, ktoré užívate.
Maximálna dávka je 10 mg denne. Vhodnejšie je užiť ju rozdelenú do dvoch dávok počas dňa.
Liečba po srdcovom záchvate
Odporúčaná začiatočná dávka je 1,25 mg jedenkrát za deň až 2,5 mg dvakrát za deň.
Lekár vám postupne upraví množstvo, ktoré užívate.
Odporúčaná dávka je 10 mg za deň. Vhodnejšie je užiť ju rozdelenú do dvoch dávok počas dňa.
Starší pacienti
Lekár vám počiatočnú dávku zníži a liečbu vám bude upravovať pomalšie.
Ak užijete viac Ramiprilu Actavis,ako máte
Povedzte to svojmu lekárovi alebo choďte priamo na pohotovosť do najbližšej nemocnice. Cestou do nemocnice neveďte vozidlo, požiadajte o odvoz inú osobu alebo si zavolajte sanitku. Vezmite si so sebou balenie lieku, aby lekár vedel, čo ste užili.
Ak zabudnete užiť Ramipril Actavis
Ak vynecháte dávku, užite až tú dávku, ktorá má nasledovať a to v obvyklom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
4. Možné vedľajšie účinky
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Prestaňte užívať Ramipril Actavis a choďte priamo k lekárovi, ak spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich ťažkých vedľajších účinkov, nakoľko je možné, že naliehavo potrebujete pomoc lekára:
-
Opuch tváre, pier alebo hrdla, čo spôsobuje ťažkosti s prehĺtaním alebo s dýchaním, ako aj svrbenie a vyrážka. Môžu to byť príznaky ťažkej alergickej reakcie na Ramipril Actavis.
-
Ťažké kožné reakcie, ku ktorým patrí vyrážka, vredy v ústach, zhoršenie existujúceho kožného ochorenia, sčervenenie, pľuzgiere alebo odlupovanie kože (ako je Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza alebo multiformný erytém).
Povedzte svojmu lekárovi hneď, ako spozorujete:
-
zrýchlený tep srdca, nepravidelný alebo zosilnený tep srdca (palpitácie), bolesť na hrudníku, tlak na hrudníku alebo ťažšie problémy vrátane srdcového záchvatu a mozgovej príhody.
-
sťažené dýchanie alebo kašeľ. Môžu to byť príznaky pľúcnych problémov.
-
ľahko sa tvoriace podliatiny, krvácanie trvajúce dlhší čas ako zvyčajne, akékoľvek krvácanie (napr. krvácanie z ďasien), škvrny skladajúce sa z fialových bodiek alebo častejší výskyt infekcií ako zvyčajne, bolesť hrdla a horúčku, pocit únavy, mdloby, závrat alebo bledosť pokožky. Môžu to byť príznaky problémov s krvou alebo kostnou dreňou.
-
silnú bolesť žalúdka, ktorá môže vystreľovať do chrbta. Môže to byť príznak pankreatitídy (zápal pankreasu).
-
horúčku, zimnicu, únavu, stratu chuti do jedla, bolesť žalúdka, pocit na vracanie, zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka). Môžu to byť príznaky problémov s pečeňou ako je napríklad hepatitída (zápal pečene) alebo poškodenie pečene.
Ďalšie vedľajšie účinky
Ak niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov prechádza do ťažšieho stavu alebo trvá dlhšie ako niekoľko dní, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
Časté (prejavujú sa menej ako u 1 z 10 pacientov)
-
bolesť hlavy alebo pocit únavy;
-
pocit závratu. Výskyt je pravdepodobnejší na začiatku liečby liekom Ramipril Actavis alebo keď začnete užívať vyššiu dávku.
-
mdloby, hypotenzia (abnormálne nízky krvný tlak), najmä keď sa rýchlo postavíte alebo si rýchlo sadnete;
-
suchý, dráždivý kašeľ, zápal prinosových dutín (sinusitída) alebo zápal priedušiek (bronchitída), sťažené dýchanie;
-
bolesť žalúdka alebo čriev, hnačka, zlé trávenie, pocit na vracanie alebo vracanie
-
kožná vyrážka, ktorá môže byť aj vyvýšená;
-
bolesť na hrudníku;
-
kŕče v svaloch alebo bolesť svalov;
-
krvné testy preukázali viac draslíka v krvi ako zvyčajne.
Menej časté (prejavujú sa menej ako u 1 zo 100 pacientov)
-
problémy s rovnováhou (vertigo);
-
svrbenie alebo nezvyčajný pocit na koži ako napríklad necitlivosť, brnenie, pichanie, pálenie alebo mravčenie (parestézia);
-
strata chuti alebo zmenené vnímanie chuti;
-
poruchy spánku;
-
pocit depresie, úzkosti, väčšej nervozity ako zvyčajne alebo nepokoj;
-
upchaný nos, ťažkosti s dýchaním alebo zhoršenie astmy;
-
opuch čreva, ktorý sa nazýva “intestinálny angioedém”, ktorý sa prejavuje ako bolesť brucha, vracanie a hnačka;
-
pálenie záhy, zápcha alebo sucho v ústach;
-
vylučovanie väčšieho množstva tekutiny cez deň (moču) ako zvyčajne;
-
väčší výdaj potu ako zvyčajne;
-
strata alebo zníženie chuti do jedla (anorexia);
-
zrýchlený alebo nepravidelný tep srdca. Opuchnuté ruky a nohy. Môže to byť príznakom toho, že Vaše telo zadržiava väčšie množstvo vody ako obvykle.
-
sčervenenie;
-
zahmlené videnie;
-
bolesť v kĺboch;
-
horúčka;
-
sexuálna neschopnosť u mužov, znížená sexuálna túžba u mužov a žien;
-
zvýšený počet určitého druhu bielych krviniek (eozinofília) zistený krvným testom;
-
krvné testy preukázali zmeny funkcie pečene, pankreasu alebo obličiek.
Zriedkavé (prejavujú sa menej ako u 1 z 1 000 pacientov)
-
pocit neistoty alebo zmätenosti;
-
červený a opuchnutý jazyk;
-
silné popraskanie alebo odlupovanie kože, svrbiaca, hrčovitá vyrážka;
-
problémy s nechtami (napríklad uvoľnenie alebo oddeľovanie nechtov z lôžka);
-
kožná vyrážka alebo modriny;
-
škvrny na pokožke a studené končatiny;
-
červené, svrbiace, opuchnuté oči alebo slzenie;
-
porucha sluchu a zvonenie v ušiach;
-
pocit slabosti;
-
krvné testy preukázali pokles počtu červených krviniek, bielych krviniek alebo krvných doštičiek alebo množstva hemoglobínu.
Veľmi zriedkavé (prejavujú sa menej ako u 1 z 10 000 pacientov)
-
väčšia citlivosť na slnečné žiarenie ako zvyčajne.
Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené
Ak niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov prechádza do ťažšieho stavu alebo trvá dlhšie ako niekoľko dní, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
-
ťažkosti so sústredením sa;
-
opuchnuté ústa;
-
krvné testy preukázali príliš málo krviniek v krvi;
-
krvné testy preukázali menej sodíka v krvi ako zvyčajne;
-
prsty a palce menia svoju farbu, keď sú studené a potom, keď sa opäť oteplia, brnia alebo sú bolestivé (Raynaudov fenomén);
-
zväčšenie prsníkov u mužov;
-
spomalené alebo zhoršené reakcie;
-
pocit horúčavy;
-
zmeny vnímania vône;
-
vypadávanie vlasov.
Výskyt nasledovných účinkov je vyšší u detí ako u dospelých:
Časté (prejavujú sa menej ako u 1 z 10 pacientov)
-
zvýšený tlkot srdca, upchatý nos alebo nádcha;
-
červené, svrbiace, opuchnuté oči alebo slzenie očí.
Menej časté (prejavujú sa menej ako u 1 zo 100 pacientov)
-
pocit neistoty, svrbenie kože.
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.
5. Ako uchovávať Ramipril Actavis
Uchovávajte tento liek mimo dohľadu a dosahu detí.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
Čo Ramipril Actavis obsahuje
Liečivo je ramipril. Jedna tableta obsahuje 2,5 mg, 5 mg alebo 10 mg ramiprilu.
Ďalšie zložky (pomocné látky) sú:hydrogénuhličitan sodný, monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, hydrolyzát kukuričného škrobu, nátriumstearylfumarát.
Farbivá:žltý oxid železitý E 172 (len 2,5 mg a 5 mg tablety) a červený oxid železitý E 172 (len 5 mg tablety)
Ako vyzerá Ramipril Actavis a obsah balenia
Ramipril Actavis 2,5 mg sú: žlté tablety kapsulovitého tvaru, neobalené, ploché, s rozmermi 10 x 5 mm, s deliacou ryhou na strane a bokoch a s označením „R2“.
Ramipril Actavis 5 mg sú: ružové tablety kapsulovitého tvaru, neobalené, ploché, s rozmermi 8,8 x 4,4 mm s deliacou ryhou na strane a bokoch a s označením „R3“.
Ramipril Actavis 10 mg sú: biele až sivobiele tablety kapsulovitého tvaru, neobalené, ploché, s rozmermi 11,0 x 5,5 mm s deliacou ryhou na strane a bokoch a s označením „R4.
Veľkosti balenia
10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 90, 98 a 100 tabliet.
Nie všetky balenie musia byť uvedené na trh.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Actavis Nordic A/S
Ørnegårdsvej 16, DK- 2820 Gentofte, Dánsko
Výrobca
Actavis hf.,
Reykjavikurvegur 78, 220 Hafnarfjordur, Island
Actavis Ltd.,
BLB016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN 3000, Malta
Actavis (Balkanpharma) Dupnitsa AD
3 Samokovsko Shose Str., Dupnitsa 2600, Bulharsko
Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:
Dánsko, Fínsko, Nórsko, Švédsko, Estónsko a Lotyšsko: Ramipril Actavis
Česká republika, Litva, Slovenská republika: Ramipril Actavis 2,5 mg; 5 mg; 10 mg
Ísland: Ramíl
Poľsko, Maďarsko: Vivace
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v 04/2013.
Page 8
Súhrn údajov o lieku
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
NÁZOV LIEKU
Ramipril Actavis 2,5 mg
Ramipril Actavis 5 mg
Ramipril Actavis 10 mg
Tablety
KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna tableta Ramipril Actavis 2,5 mg obsahuje 2,5 mg ramiprilu.
Jedna tableta Ramipril Actavis 5 mg obsahuje 5 mg ramiprilu.
Jedna tableta Ramipril Actavis 10 mg obsahuje 10 mg ramiprilu.
Pomocné látky so známym účinkom:
Ramipril Actavis 2,5 mg obsahuje 150 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).
Ramipril Actavis 5 mg obsahuje 92 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).
Ramipril Actavis 10 mg obsahuje 184 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Ramipril Actavis 2,5 mg sú: žlté tablety kapsulovitého tvaru, neobalené, ploché, s rozmermi 10,0 x 5,0 mm, s deliacou ryhou na jednej strane a bokoch a s označením „R2“. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.
Ramipril Actavis 5 mg sú: ružové tablety kapsulovitého tvaru, neobalené, ploché, s rozmermi 8,8 x 4,4 mm s deliacou ryhou na jednej strane a bokoch a s označením „R3“. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.
Ramipril Actavis 10 mg sú: biele až sivobiele tablety kapsulovitého tvaru, neobalené, ploché, s rozmermi 11,0 x 5,5 mm s deliacou ryhou na jednej strane a bokoch a s označením „R4“. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.
KlinicKÉ ÚDAJE
-
Terapeutické indikácie
-
Liečba hypertenzie.
-
Kardiovaskulárna prevencia: redukcia kardiovaskulárnej morbidity a mortality u pacientov:
-
s preukázaným aterotrombotickým kardiovaskulárnym ochorením (s anamnézou koronárneho srdcového ochorenia alebo mozgovej príhody, či ochorenia periférnych ciev) alebo
-
s diabetom a ešte aspoň jedným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom (pozri časť 5.1).
-
-
Liečba poruchy obličiek:
-
Incipientná glomerulárna diabetická nefropatia definovaná prítomnosťou mikroalbuminúrie,
-
Preukázaná glomerulárna diabetická nefropatia definovaná makroproteinúriou u pacientov s ešte aspoň jedným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom (pozri časť 5.1),
-
Preukázaná glomerulárna nediabetická nefropatia definovaná makroproteinúriou ≥ 3 g/deň) (pozri časť 5.1).
-
-
Liečba symptomatického srdcového zlyhania.
-
Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu: redukcia mortality od akútnej fázy infarktu myokardu u pacientov s klinickými príznakmi srdcového zlyhania so začiatkom liečby > 48 hodín po akútnom infarkte myokardu.
-
Dávkovanie a spôsob podania
Spôsob podania
Perorálne použitie.
Odporúča sa, aby sa Ramipril Actavis užíval každý deň v rovnakom čase.
Tento liek možno užívať pred jedlom, pri jedle alebo po jedle, pretože príjem potravy neovplyvňuje jeho biologickú dostupnosť (pozri časť 5.2).
Ramipril Actavis sa musí prehltnúť s tekutinou. Nesmie sa žuvať ani drviť.
Dávkovanie
Dospelí pacienti
Pacienti liečení diuretikami
Po začatí liečby Ramiprilom Actavis sa môže vyskytnúť hypotenzia. Je to pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení diuretikami. Odporúča sa opatrnosť, keďže títo pacienti môžu mať depléciu objemu a/alebo soli v organizme.
Ak je to možné, je potrebné ukončiť liečbu diuretikom 2 až 3 dni pred začiatkom liečby Ramiprilom Actavis(pozri časť 4.4).
U pacientov s hypertenziou, u ktorých sa liečba diuretikom neukončí, sa musí liečba Ramiprilom Actavis začať dávkou 1,25 mg. Je potrebné sledovať renálnu funkciu a sérový draslík. Následne sa musí dávkovanie lieku upraviť podľa cieľového krvného tlaku.
Hypertenzia
Dávku je potrebné prispôsobiť individuálne podľa profilu pacienta (pozri časť 4.4) a na základe kontroly krvného tlaku.
Ramipril Actavis sa môže použiť v monoterapii alebo v kombinácii s inými skupinami antihypertenzív.
Začiatočná dávka
Liečba ramiprilom sa má začínať postupne s odporúčanou začiatočnou dávkou 2,5 mg denne.
U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom sa po úvodnej dávke môže vyskytnúť nadmerný pokles krvného tlaku. U týchto pacientov sa odporúča začiatočná dávka 1,25 mg a liečba sa má začať pod dohľadom lekára (pozri časť 4.4).
Titrácia a udržiavanie dávky
Dávka sa môže zdvojnásobiť v časovom intervale od 2 do 4 týždňov s cieľom postupne dosiahnuť požadovaný krvný tlak. Maximálna povolená dávka je 10 mg denne. Dávka sa zvyčajne podáva jedenkrát denne.
Kardiovaskulárna prevencia
Začiatočná dávka
Odporúčaná úvodná dávka je 2,5 mg ramiprilu jedenkrát denne.
Titrácia a udržiavanie dávky
Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od toho, ako pacient liečivo toleruje. Odporúča sa po jednom alebo dvoch týždňoch liečby dávku zdvojnásobiť a po ďalších dvoch až troch týždňoch ju zvýšiť na cieľovú udržiavaciu dávku 10 mg ramiprilu jedenkrát denne.
Pozri taktiež vyššie - dávkovanie pre pacientov liečených diuretikami.
Liečba poruchy obličiek
Pacienti s diabetom a mikroalbuminúriou
Začiatočná dávka
Odporúčaná úvodná dávka je 1,25 mg ramiprilu jedenkrát denne.
Titrácia a udržiavanie dávky
Dávka sa postupne zvyšuje v závislosti od toho, ako pacient liečivo toleruje. Odporúča sa zdvojnásobenie dávky na 2,5 mg jedenkrát denne po dvoch týždňoch a potom po ďalších dvoch týždňoch na 5 mg jedenkrát denne.
Pacienti s diabetom a ešte aspoň jedným kardiovaskulárnym rizikom
Začiatočná dávka
Odporúčaná úvodná dávka je 2,5 mg ramiprilu jedenkrát denne.
Titrácia a udržiavanie dávky
Dávka sa postupne zvyšuje v závislosti od toho, ako pacient liečivo toleruje. Odporúča sa zdvojnásobenie dávky po jednom až dvoch týždňoch na 5 mg jedenkrát denne a potom po ďalších dvoch až troch týždňoch na 10 mg jedenkrát denne. Cieľová denná dávka je 10 mg.
Pacienti s nediabetickou nefropatioudefinovanou makroproteinúriou ≥ 3 g/deň
Začiatočná dávka
Odporúčaná dávka je 1,25 mg ramiprilu jedenkrát denne.
Titrácia a udržiavanie dávky
Dávka sa postupne zvyšuje v závislosti od toho, ako pacient liečivo toleruje. Odporúča sa zdvojnásobenie dávky po dvoch týždňoch na 2,5 mg jedenkrát denne a potom po ďalších dvoch týždňoch na 5 mg jedenkrát denne.
Symptomatické zlyhanie srdca
Začiatočná dávka
U pacientov stabilizovaných na liečbe diuretikami sa odporúča úvodná dávka 1,25 mg ramiprilu denne.
Titrácia a udržiavanie dávky
Dávka ramiprilu sa má titrovať zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týždne do dosiahnutia maximálnej dennej dávky 10 mg. Výhodnejšie je podať dennú dávku v dvoch podaniach.
Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu a so srdcovým zlyhaním
Začiatočná dávka
Po 48 hodinách po infarkte myokardu u klinicky a hemodynamicky stabilných pacientov je počiatočná dávka 2,5 mg dvakrát denne počas troch dní. Ak pacient netoleruje úvodnú dávku 2,5 mg, má sa mu podať dávka 1,25 mg dvakrát denne počas 2 dní a potom zvýšiť dávku na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denne. Ak nie je možné dávku zvýšiť na 2,5 mg dvakrát denne liečbu je potrebné ukončiť.
Pozri taktiež vyššie - dávkovanie pre pacientov liečených diuretikami.
Titrácia a udržiavanie dávky
Denná dávka sa postupne zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervaloch jedného až troch dní až po dosiahnutie cieľovej udržiavacej dávky 5 mg dvakrát denne.
Ak je to možné, udržiavacia dávka sa rozdelí do dvoch podaní za deň.
Ak nie je možné dávku zvýšiť na 2,5 mg dvakrát denne, liečbu je potrebné ukončiť. Stále nie je dostatok skúseností s liečbou pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (NYHA IV) bezprostredne po infarkte myokardu. Ak sa prijme rozhodnutie liečiť takýchto pacientov, odporúča sa začať liečbu dávkou 1,25 mg jedenkrát denne a pri každom zvýšení dávky sa vyžaduje špeciálna opatrnosť.
Špeciálne skupiny pacientov
Pacienti so zhoršenou renálnou funkciou
Denná dávka u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou vychádza z klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2):
-
Ak je klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min, nie je potrebná úprava úvodnej dávky (2,5 mg/deň); maximálna denná dávka je 10 mg;
-
Ak je klírens kreatinínu v rozmedzí 30-60 ml/min, nie je potrebná úprava úvodnej dávky (2,5 mg/deň); maximálna denná dávka je 5 mg;
-
Ak je klírens kreatinínu v rozmedzí 10-30 ml/min, úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg;
-
U hemodialyzovaných pacientov s hypertenziou: ramipril je mierne dialyzovateľný; úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg; liek sa má podať niekoľko hodín po uskutočnení dialýzy.
Pacienti so zhoršenou funkciou pečene (pozri časť 5.2)
U pacientov so zhoršenou funkciou pečene sa musí liečba ramiprilom začať iba pod dôsledným lekárskym dohľadom a maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu.
Starší pacienti
Úvodná dávka musí byť nízka a následná titrácia dávky musí byť pozvoľnejšia pre väčšiu pravdepodobnosť výskytu nežiaducich účinkov a to najmä u veľmi starých a telesne slabých pacientov. Je potrebné zvážiť zníženú úvodnú dávku 1,25 mg ramiprilu.
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť ramiprilu u detí nebola stanovená.
Údaje, ktoré sú v súčasnosti dostupné pre ramipril, sú uvedené v častiach 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale nemožno stanoviť žiadne špecifické odporúčanie pre dávkovanie.
-
Kontraindikácie
-
hypersenzitivita na liečivo, na ktorúkoľvek pomocnú látku alebo na ktorýkoľvek iný ACE (enzým konvertujúci angiotenzín) inhibítor (pozri časť 6.1),
-
angioedém v anamnéze (hereditárny, idiopatický alebo angioedém pri predošlom užití ACE inhibítora alebo antagonistov receptoru angiotenzínu II (AIIRA).extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitým povrchom (pozri časť 4.5),
-
významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej funkčnej obličke,
-
druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6),
-
ramipril sa nesmie používať u pacientov s hypotenziou alebo v hemodynamicky nestabilnom stave.
-
Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Špeciálne skupiny pacientov
Gravidita: počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako napríklad ramipril alebo antagonistami receptoru angiotenzínuII (AIIRA). Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi/antagonistami AIIR nepovažuje vyslovene za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba ACE inhibítormi/ antagonistami AIIR sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
-
Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie
- Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom
U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo diuretikum ako sprievodná liečba podáva prvýkrát alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.
Predpokladať významnú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému a počítať s lekárskym dohľadom a v prípade potreby aj so sledovaním krvného tlaku je potrebné napríklad u týchto pacientov:
-
pacienti s ťažkou hypertenziou,
-
pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca,
-
pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne),
-
pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná,
-
pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká),
-
pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom,
-
pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.
Vo všeobecnosti sa odporúča pred začatím liečby upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).
- Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu
- Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie
Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.
-
Starší pacienti
Pozri časť 4.2.
Operácia
Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kde je to možné, jeden deň pred operáciou.
Sledovanie renálnej funkcie
Pred začatím liečby a počas liečby najmä v počiatočných týždňoch sa musí sledovať renálna funkcia a prípadne upraviť dávkovanie. Dôkladné sledovanie je potrebné obzvlášť u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia renálnej funkcie je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.
Angioedém
U pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane ramiprilu bol hlásený angioedém(pozri časť 4.8).
V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom ukončiť.
Pacient musí byť okamžite liečený na pohotovosti. Musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.
U pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane ramiprilu (pozri časť 4.8) bol hlásený intestinálny angioedém. Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).
Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie
Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou je potrebné zvážiť dočasné pozastavenie liečby ramiprilom.
Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane ramiprilu sa pozorovala hyperkaliémia. K pacientom s rizikom výskytu hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (> 70 rokov), pacienti snekontrolovaným diabetom mellitus, alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súčasné užívanie vyššie uvedených liekov za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).
Neutropénia/agranulocytóza
Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza ako aj trombocytopénia a anémia ataktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, u tých, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermia) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).
Etnické rozdiely
ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.
Podobne ako aj iné ACE inhibítori môže byť ramipril menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, možno z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.
Kašeľ
Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom je potrebné považovať ako odlišnú diagnózu kašľa.
Laktóza
Liek obsahuje laktózu. Liek sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami : intoleranciou galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo s poruchou absorbcie glukózy a galaktózy.
-
Liekové a iné interakcie
Kontraindikované kombinácie
Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou so dextránsulfátompre zvýšené riziko ťažkých anafylaktoidných reakcií(pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.
Opatrenia pri používaní
Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, ciklosporínu):Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje sledovanie hladiny sérového draslíka.
Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie lieky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín):Predpokladá sa potenciácia rizikahypotenzie(pozri časť 4.2 o diuretikách).
Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie lieky (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, epinefrín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: Odporúča sa sledovanie krvného tlaku.
Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie lieky, ktoré môžu zmeniť počet krviniek:Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).
Lítiové soli:Vylučovanie lítia môže byť ACE inhibítormi znížené a preto môže byť vyššia toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.
Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa sledovanie hladiny glukózy v krvi.
Nesteroidové protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová:Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku RAMIPRIL ACTAVIS. Naviac súčasná liečba ACE inhibítormi a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.
-
Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4). |
Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenicity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi/antagonistami AIIR nepovažuje vyslovene za esenciálne, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak sa zistí gravidita, liečba ACE inhibítormi/ antagonistami AIIR sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia liečbou ACE inhibítorom/ antagonistom receptoru angiotenzín II (AIIRA)počas druhého a tretieho trimestra spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnion, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri taktiež 5.3 'Predklinické údaje o bezpečnosti'). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítorom od druhého trimestra, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledovaní pre možnú hypotenziu, oligúriu alebo hyperkaliémiu (pozri taktiež časti 4.3 a 4.4).
Laktácia
Pre nedostatok informácií o používaní ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2) sa ramipril neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia a to najmä v prípade novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.
-
Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku ako je závrat) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).
Môže sa to stať najmä na začiatku liečby alebo ak sa prechádza z iných liekov na ramipril. Po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa odporúča niekoľko hodín neviesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.
-
Nežiaduce účinky
Súčasťou bezpečnostného profilu ramiprilu je výskyt pretrvávajúceho suchého kašľa a reakcií v súvislosti s hypotenziou. K závažným nežiaducim účinkom patrí angioedém, hyperkaliémia, zhoršenie funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitída, ťažké kožné reakcie a neutropénia/agranulocytóza.
Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná podľa týchto konvencií:
Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
|
Časté |
Menej časté |
Zriedkavé |
Veľmi zriedkavé |
Neznáme |
Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|
Ischémia myokardu vrátane anginy pectoris alebo infarktu myokardu, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém |
|
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému |
|
Eozinofília |
Znížený počet bielych krviniek (vrátane neutropénie alebo agranulocytózy), znížený počet červených krviniek, pokles hemoglobínu, znížený počet krvných doštičiek |
|
Zlyhanie kostnej drene, pancytopénia, hemolytická anémia |
Poruchy nervového systému |
Bolesť hlavy, závrat |
Vertigo, parestézia, ageúzia, dysgeúzia, |
Trasenie, poruchy rovnováhy |
|
Mozgová ischémia vrátane mozgovej príhody a tranzitórneho ischemického záchvatu, zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálenia, parosmia |
Poruchy oka |
|
Poruchy videnia vrátane zahmleného videnia |
Konjunktivitída |
|
|
Poruchy ucha a labyrintu |
|
|
Zhoršený sluch, tinnitus |
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
Neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sinusitída, dyspnoe |
Bronchospazmus vrátane zhoršenia astmy, prekrvenie nosa |
|
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu |
Zápal gastrointestinálneho traktu, poruchy chute, abdominálna nepohoda, dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie |
Pankreatitída (pri ACE inhibítoroch boli veľmi výnimočne hlásené prípady fatálneho konca), zvýšené pankreatické enzýmy, angioedém tenkého čreva, bolesť v hornej časti brucha vrátane gastritídy, zápcha, sucho v ústach |
Glositída |
|
Aftózna stomatitída |
Poruchy obličiek a močových ciest |
|
Zhoršenie funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek, zvýšené vylučovanie moču, zhoršenie preexistujúcej proteinúrie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi |
|
|
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva |
Vyrážka najmä makulopapulárna |
Angioedém; veľmi výnimočne môže byť obštrukcia dýchacích ciest následkom angioedému fatálna; pruritus, hyperhidróza |
Exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza, |
Fotosenzitívne reakcie |
Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriaziformná dermatitída, pemfigoidný alebo lichenoidný exantém, alopécia |
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
Svalový spazmus, myalgia |
Artralgia |
|
|
|
Poruchy metabolizmu a výživy |
Zvýšená hladina draslíka v krvi |
Anorexia, znížená chuť do jedla |
|
|
Znížená hladina sodíka v krvi |
Poruchy ciev |
Hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa |
Sčervenanie |
Vaskulárna stenóza, hypoperfúzia, vaskulitída |
|
Raynaudov fenomén |
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
Bolesť na hrudníku, únava |
Pyrexia |
Asténia |
|
|
Poruchy imunitného systému |
|
|
|
|
Anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie, zvýšené antinukleárne protilátky |
Poruchy pečene a žlčových ciest |
|
Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu |
Cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie |
|
Akútne zlyhanie pečene, cholestatická alebo cytolytická hepatitída (veľmi výnimočne s fatálnym koncom) |
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|
Prechodná erektilná impotencia, znížené libido |
|
|
Gynekomastia |
Psychické poruchy |
|
Zhoršená nálada, úzkosť, nervozita, nepokoj, poruchy spánku vrátane somnolencie |
Stav zmätenosti |
|
Poruchy pozornosti |
Pediatrická populácia
Bezpečnosť ramiprilu bola sledovaná v 2 klinických štúdiách u 325 detí a dospievajúcich vo veku 2-16 rokov. Kým nežiaduce účinky sú svojím charakterom a závažnosťou podobné tým, ktoré sa vyskytli u dospelých, u detí je vyššia frekvencia výskytu nasledujúcich nežiaducich účinkov:
-
Tachykardia, nazálna kongescia a rinitída, "častá" (t.j. ≥ 1/100 až < 1/10) u detí a "menej častá" (t.j. ≥ 1/1000 až < 1/100) u dospelých.
-
Konjunktivitída "častá" (t.j. ≥ 1/100 až < 1/10) u detí, avšak "zriedkavá” (t.j. ≥ 1/10 000 až < 1/1000) u dospelých.
-
Tras a žihľavka "menej častá" (t.j. ≥ 1/1000 až < 1/100) u detí, avšak "zriedkavá" (t.j. ≥ 1/10 000 až < 1/1000) u dospelých.
Celkový bezpečnostný profil ramiprilu u detí a dospievajúcich sa signifikantne nelíši v porovnaní s bezpečnostným profilom u dospelých.
-
Predávkovanie
K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient musí byť dôkladne monitorovaný a liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu odstraňuje zle.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory, priame, ATC kód C09AA05.
Spôsob účinku
Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. “prodrug” ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonštrikčnú látku angiotenzín II a taktiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.
Nakoľko angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje redukciu sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro-karibská populácia) s hypertenziou (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.
Farmakodynamické účinky
Antihypertenzné vlastnosti:
Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej artériovej rezistencie. Veľké zmeny prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie obvykle nenastávajú. Podanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku vo vodorovnej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.
U väčšiny pacientov sa nástup antihypertenzného účinku jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom podaní. Maximum účinku jednorazovej dávky sa obvykle dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom podaní. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky obvykle trvá 24 hodín.
Maximum antihypertenzného účinku pokračujúcej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržuje dlhodobou liečbou trvajúcou 2 roky.
Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku.
Zlyhanie srdca:
Okrem konvenčnej liečby diuretikami a voliteľnými srdcovými glykozidmi sa ramipril preukázal ako účinný u pacientov s funkčnými triedami II-IV New-York Heart Association. Liek mal prospešné účinky na hemodynamiku srdca (znížený plniaci tlak ľavej a pravej komory, znížená celková periférna vaskulárna rezistencia, zvýšený srdcový výdaj a zlepšený srdcový index). Taktiež znižoval neuroendokrinnú aktiváciu.
Klinická bezpečnosť a účinnosť
Kardiovaskulárna prevencia/Nefroprotekcia:
Uskutočnila sa preventívna placebom kontrolovaná štúdia (HOPE-study), kde sa pridával ramipril k štandardnej liečbe u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zaradení pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia buď po aterotrombotickom kardiovaskulárnom ochorení (koronárne ochorenie srdca v anamnéze, mozgová príhoda alebo periférne vaskulárne ochorenie) alebo s diabetom mellitus a aspoň ešte jedným prídavným rizikovým faktorom (preukázaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina vysokodenzitného lipoproteínového cholesterolu alebo fajčenie cigariet).
Štúdia preukázala, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnej príčiny a mozgovej príhody, samotných a kombinovaných (primárne kombinované udalosti).
Štúdia HOPE: hlavné výsledky
|
Ramipril |
Placebo |
Relatívne riziko (95% interval spoľahlivosti) |
p-hodnota |
|
% |
% |
|
|
Všetci pacienti |
n=4,645 |
N=4,652 |
|
|
Primárne kombinované udalosti |
14,0 |
17,8 |
0,78 (0,70-0,86) |
<0,001 |
Infarkt myokardu |
9,9 |
12,3 |
0,80 (0,70-0,90) |
<0,001 |
Smrť z kardiovaskulárnej príčiny |
6,1 |
8,1 |
0,74 (0,64-0,87) |
<0,001 |
Mozgová príhoda |
3,4 |
4,9 |
0,68 (0,56-0,84) |
<0,001 |
|
|
|
|
|
Sekundárne koncové ukazovatele |
|
|
|
|
Smrť z akejkoľvek príčiny |
10,4 |
12,2 |
0,84 (0,75-0,95) |
0,005 |
Potreba revaskularizácie |
16,0 |
18,3 |
0,85 (0,77-0,94) |
0,002 |
Hospitalizácia kvôli nestabilnej angine |
12,1 |
12,3 |
0,98 (0,87-1,10) |
NS |
Hospitalizácia kvôli zlyhaniu srdca |
3,2 |
3,5 |
0,88 (0,70-1,10) |
0,25 |
Komplikácie súvisiace s diabetom |
6,4 |
7,6 |
0,84 (0,72-0,98) |
0,03 |
Štúdia MICRO-HOPE, preddefinovaná podštúdia štúdie HOPE, skúmala účinok pridania ramiprilu 10 mg k súčasnému liečebnému režimu v porovnaní s placebom u 3 577 pacientov vo veku ≥ 55 rokov (bez limitácie hornej hranice veku) s prevahou pacientov s diabetom 2. typu (a aspoň jedným ďalším CV rizikovým faktorom), s normálnym tlakom alebo s vysokým tlakom.
Primárna analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientov v štúdii užívajúcich ramipril a u 149 (8,4 %) pacientov užívajúcich placebo sa rozvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedalo RRR 24 %; 95 % CI [3-40], p = 0,027.
Štúdia REIN, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, s paralelnými skupinami, placebom kontrolovaná, zameraná na vyhodnotenie účinku liečby ramiprilom na rýchlosť poklesu glomerulárnej filtrácie (GFR) u 352 normotenzných alebo hypertenzných pacientov (vo veku 18-70 rokov), ktorí mali miernu (t.j. priemernú urinárnu proteínovú exkréciu > 1 a < 3 g/24 h) alebo ťažkú proteinúriu (≥ 3 g/24 h) zapríčinenú chronickou nediabetickou nefropatiou. Obidve skupiny pacientov boli prospektívne stratifikované.
Základná analýza pacientov s najťažšou proteinúriou (u tejto skupiny pacientov bola štúdia predčasne ukončená kvôli benefitu v skupine s ramiprilom) ukázala, že priemerná rýchlosť poklesu GFR za mesiac bola nižšia s ramiprilom v porovnaní s placebom; -0,54 (0,66) oproti -0,88 (1,03) ml/min/mesiac, p = 0,038. Rozdiel medzi skupinami bol teda 0,34 [0,03-0,65] za mesiac a okolo 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientov v skupine s ramiprilom dosiahlo kombinovaný sekundárny koncový ukazovateľ zdvojnásobenie východiskovej koncentrácie kreatinínu v sére a/alebo posledný stupeň ochorenia obličiek (“end-stage of renal disease” - ESRD) (potreba dialýzy alebo transplantácie obličiek), kým v skupine s placebom to bolo 45,5 % pacientov (p = 0,02).
Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu
Do štúdie AIRE bolo zaradených viac ako 2 000 pacientov s prechodnými/pretrvávajúcimi klinickými príznakmi srdcového zlyhania po zistenom infarkte myokardu. Liečba ramiprilom bola začatá v niektorý deň časového intervalu od 3 do 10 dní po akútnom infarkte myokardu. Štúdia ukázala, že po uplynutí času sledovania v priemere 15 mesiacov bola mortalita u pacientov liečených ramiprilom 16,9 % a u pacientov liečených placebom 22,6 %. Znamená to, že absolútna redukcia mortality bola 5,7 % a redukcia relatívneho rizika 27 % (95 % CI [11-40 %]).
Pediatrická populácia
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73% primárna hypertenzia) vo veku 6-16 rokov, pacienti dostávali buď nízku dávku, strednú dávku alebo vysokú dávku ramiprilu na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie ramiprilátu zodpovedajúcej rozsahu dávok u dospelých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg na základe telesnej hmotnosti. Na konci štvrtého týždňa bol ramipril pri najvyššej dávke neúčinný, pokiaľ ide o ukazovateľ zníženia systolického krvného tlaku, ale diastolický krvný tlak sa pri najvyššej dávke znížil. Stredné aj vysoké dávky ramiprilu ukázali signifikantnú redukciu aj systolického diastolického krvného tlaku u detí s potvrdenou hypertenziou.
Tento účinok nebol sledovaný v randomizovanej, dvojito zaslepenej, stiahnutej štúdii s eskaláciou dávky v trvaní 4 týždňov s 218 pediatrickými pacientmi vo veku 6-16 rokov (75% primárna hypertenzia), kde sa u diastolického aj u systolického tlaku preukázala mierna odozva, ale nie štatisticky významný návrat na základnú hodnotu, vo všetkých skúšaných hladinách dávok [nízka dávka (0,625 mg – 2,5 mg), stredná dávka (2,5 mg – 10 mg) alebo vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] ramiprilu v závislosti od telesnej hmotnosti. V skúmanej pediatrickej populácii ramipril nemal lineárnu odpoveď na dávku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika a metabolizmus
Absorpcia
Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu: maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilu sa dosahuje v priebehu jednej hodiny. Z dôvodu urinárnej regenerácie je rozsah absorpcie najmenej 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie ramiprilátu po užití obvyklých dávok ramiprilu raz denne sa dosahuje približne na štvrtý deň liečby.
Distribúcia
Väzbovosť ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.
Biotransformácia
Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminácia
Metabolity sa primárne vylučujú obličkami.
Pokles plazmatickej koncentrácie ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu s veľmi nízkou plazmatickou koncentráciou.
Po viacnásobných dávkach ramiprilu podávaných raz za deň bol účinný polčas koncentrácie ramiprilátu 13-17 hodín po dávkach 5-10 mga dlhší po nižších dávkach 1,25-2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.
Laktácia
Jedna perorálna dávka ramiprilu 10 mg vyvolala nezistiteľnú hladinu v materskom mlieku.Avšak účinok viacerých dávok nie je známy.
Pacienti so zlyhaním obličiek (pozri časť 4.2)
U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. Toto má za následok zvýšenú plazmatickú koncentráciu ramiprilátu, ktorá klesá pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.
Pacienti so zhoršenou funkciou pečene (pozri časť 4.2)
U pacientov so zhoršenou funkciou pečene je metabolizovanie ramiprilu na ramiprilát oneskorené kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatická hladina ramiprilu u týchto pacientov je zvýšená. Maximálna koncentrácia ramiprilátu u týchto pacientov však nie je odlišná v porovnaní s pacientami s normálnou funkciou pečene.
Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil ramiprilu sa skúmal u 30 pediatrických hypertenzných pacientov vo veku 2-16 rokov vážiacich >10 kg. Po dávkach od 0,05 až 0,2 mg/kg sa ramipril rýchlo a extenzívne metabolizoval na ramiprilát. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu sa dosiahla v intervale 2-3 hodín. Klírens ramiprilátu vysoko koreloval s protokolom o telesnej hmotnosti (p<0,01) ako aj s dávkou (p<0,001). Klírens a distribučný objem narastal so stúpajúcim vekom detí vo všetkých skúšaných hladinách dávok.
Dávka 0,05 mg /kg u detí dosiahla hladinu expozície porovnateľnú s tou, ktorá sa dosiahla u dospelých liečených ramiprilom 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg u detí mala za následok hladinu expozície vyššiu ako maximálna odporúčaná dávka 10 mg za deň u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Na akútnu toxicitu u hlodavcov a psov sa perorálne podanie ramiprilu preukázalo ako nepostačujúce.
Štúdie s chronickým perorálnym podávaním sa robili na potkanoch, psoch a opiciach. U troch druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu.
V dôsledku farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa zaznamenalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psa a opice od denných dávok 250 mg/kg/deň. Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.
Toxikologické štúdie reprodukcie u potkana, králika a
opice nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.
Fertilita u potkanov nebola zhoršená ani u jedincov samčieho ani
samičieho pohlavia. Podanie ramiprilu potkanom samičieho pohlavia
vo fetálnom období a počas laktácie spôsobilo nevratné poškodenie
obličiek (dilatácia obličkovej panvičky) u mláďat pri denných
dávkach 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo
vyšších.
U veľmi mladých potkanov, ktorí dostávali jednorazové dávky ramiprilu, bolo pozorované nezvratné poškodenie obličiek.
Extenzívne testovanie mutagenity s použitím niekoľkých testovacích systémov nepreukázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Hydrogénuhličitan sodný
Monohydrát laktózy
Sodná soľ kroskarmelózy
Hydrolyzát kukuričného škrobu
Nátriumstearylfumarát
Farbivo
Žltý oxid železitý E 172 (len 2,5 mg a 5 mg tablety)
Červený oxid železitý E 172 (len 5 mg tablety)
6.2. Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3. Čas použiteľnosti
2 roky
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale.
6.5. Druh obalu a obsah balenia
Al/Al blister
Veľkosť balenia: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 90, 98 a 100 tabliet
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Actavis Nordic A/S
Ørnegårdsvej 16
DK-2820 Gentofte
Dánsko
8. REGISTRAĆNÉ ČÍSLA
Ramipril Actavis 2,5 mg: 58/0403/05-S
Ramipril Actavis 5 mg: 58/0404/05-S
Ramipril Actavis 10 mg: 58/0405/05-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 14.11.2005
Dátum posledného predĺženia: 19.7.2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Apríl 2013
Page 16