Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01475

Písomná informácia pre používateľa

Nogron 5 mg

Nogron 20 mg

Nogron 100 mg

Nogron 140 mg

Nogron 180 mg

Nogron 250 mg

tvrdé kapsuly

temozolomid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Nogron a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Nogron

3. Ako užívať Nogron

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Nogron

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Nogron a na čo sa používa

Nogron obsahuje liečivo nazývané temozolomid. Toto liečivo je protinádorovou látkou.

Nogron sa používa na liečbu pacientov so špecifickými formami nádorov mozgu:

• u dospelých s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom. Nogron sa najprv používa spolu s rádioterapiou (súbežná fáza liečby) a následne samotný (fáza monoterapie),

• u detí vo veku 3 rokov a starších a u dospelých pacientov so zhubným gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm. Nogron sa používa pri týchto nádoroch, ak sa po štandardnej liečbe vracajú alebo sa zhoršujú.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Nogron

Neužívajte Nogron

• ak ste alergický na temozolomid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak ste mali alergickú reakciu na dakarbazín (protirakovinový liek, niekedy nazývaný DTIC). Znaky alergickej reakcie zahŕňajú pocit svrbenia, dýchavičnosť alebo chrčanie, opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla.

• ak máte závažne znížené niektoré druhy krviniek (myelosupresia), ako je počet vašich bielych krviniek a počet krvných doštičiek. Tieto krvinky sú dôležité na boj s infekciami a na správne zrážanie krvi. Váš lekár vám bude kontrolovať krv, aby sa uistil, že máte dosť týchto buniek pred začatím liečby.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru predtým, ako začnete užívať Nogron

• keďže budete dôsledne sledovaný kvôli vzniku závažnej formy infekcie hrudníka nazývanej Pneumocystis jirovecii pneumónia (PCP). Ak ste novodiagnostikovaným pacientom (s multiformným glioblastómom), môžete dostávať Nogron počas 42-dní v kombinácii s rádioterapiou. V tomto prípade vám lekár predpíše tiež liek, ktorý vám pomôže predísť zápalu pľúc (PCP) tohto typu.

• ak máte nízky počet červených krviniek (anémiu), bielych krviniek a krvných doštičiek alebo problémy so zrážavosťou krvi pred začatím liečby alebo ak takéto stavy vzniknú v priebehu liečby. Váš lekár možno bude musieť znížiť dávku, prerušiť, ukončiť alebo zmeniť liečbu. Možno budete potrebovať inú liečbu. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné liečbu

Nogronom ukončiť. Počas liečby vám budú často vyšetrovať krv na kontrolu vedľajších účinkov Nogronu na vaše krvinky.

• keďže môžete mať malé riziko iných zmien krviniek, vrátane leukémie.

• ak máte nevoľnosť (pocit ťažkosti v žalúdku) a/alebo vracanie, čo sú veľmi časté vedľajšie

účinky Nogronu(pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky“). Váš lekár vám môže predpísať liek (antiemetikum), ktorý vám pomôže predísť vracaniu. Keď často vraciate pred liečbou alebo v priebehu liečby, požiadajte vášho lekára o určenie najvhodnejšieho času užívania Nogronu, kým nie je vracanie pod kontrolou. Ak vraciate po užití vašej dávky lieku, v ten istý deň už druhú dávku neužite.

• ak sa u vás objaví horúčka alebo príznaky infekcie, okamžite sa skontaktujte s vaším lekárom.

• ak ste starší ako 70 rokov môžete byť náchylnejší na infekcie, modriny alebo krvácanie.

• ak máte problémy s pečeňou alebo s obličkami, môže byť potrebné vašu dávku Nogronu upraviť.

Deti a dospievajúci

Tento liek nedávajte deťom mladším ako 3 roky, pretože sa u nich neskúmal. U pacientov starších ako 3 roky, ktorí užívali Nogron, existuje obmedzená informácia.

Iné lieky a Nogron

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako užijete tento liek. Je to kvôli tomu, že počas tehotenstva sa nesmiete liečiť Nogronom, pokiaľ to jasne neurčí váš lekár.

Počas užívania Nogronu musia muži a ženypoužívať účinné prostriedky na zabránenie počatia (pozri tiež časť „Plodnosť u mužov“).

Počas liečby Nogronommáte dojčenie ukončiť.

Plodnosť u mužov

Nogron môže spôsobiť trvalú neplodnosť. Muži musia používať účinné antikoncepčné opatrenia a nesmú splodiť dieťa počas 6 mesiacov po ukončení liečby. Odporúča sa, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nogronvám môže spôsobiť pocit únavy alebo ospalosti. V takomto prípade neveďte vozidlo ani neobsluhujte žiadne nástroje alebo stroje alebo bicykel, pokiaľ nevidíte ako na vás tento liek vplýva (pozri časť 4).

Nogron obsahuje laktózu

Nogrontvrdé kapsuly obsahujú laktózu. Ak vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, predtým ako užijete tento liek, kontaktujte svojho lekára.

3. Ako užívať Nogron

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dávkovanie a dĺžka liečby

Váš lekár určí správnu dávku Nogronu. Je určená na základe vašej veľkosti (výšky a váhy) a či máte opakujúci sa nádor a či ste v minulosti podstúpili chemoterapeutickú liečbu.

Môže vám predpísať aj ďalšie lieky (antiemetiká), ktoré budete užívať pred a/alebo po užití Nogronu na zabránenie alebo liečbu nevoľnosti a vracania.

Pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom:

Ak ste novodiagnostikovaný pacient, liečba bude prebiehať v 2 fázach:

• najprv liečba spolu s rádioterapiou (súbežná fáza),

• nasledovaná liečbou samotným Nogronom (fáza monoterapie).

Počas súbežnej fázy, váš lekár začne s Nogronom v dávke 75 mg/m² (zvyčajná dávka). Túto dávku budete užívať každý deň počas 42 dní (až do 49 dní) v kombinácii s rádioterapiou. Dávka Nogronusa môže posunúť alebo zastaviť, v závislosti od počtu vašich krviniek a od toho, ako liek počas súbežnej fázy znášate. Keď sa skončí liečba ožarovaním, liečbu prerušíte na 4 týždne, aby ste vášmu telu dali šancu zregenerovať sa. Potom začnete s fázou monoterapie.

Počas fázy monoterapie bude dávka a spôsob, akým budete užívať Nogron odlišný. Váš lekár vám určí presnú dávku. Môžete dostať až 6 liečebných fáz (cyklov). Každá trvá 28 dní. Novú dávku Nogronu budete užívať raz denne počas prvých 5 dní („dni liečby“) v každom cykle. Prvá dávka bude 150 mg/m². Potom budete mať 23 dní bez Nogronu. Sčítaním je to 28-dňový liečebný cyklus. Po 28 dňoch sa začne ďalší cyklus, v ktorom budete opäť užívať Nogron raz denne počas 5 dní, nasledovaných 23 dňami bez Nogronu. Dávku Nogronu možno upraviť, posunúť alebo ukončiť v závislosti od počtu vašich krviniek a podľa toho, ako znášate váš liek počas každého liečebného cyklu.

Pacienti, ktorí užívajú len Nogrona majú nádory, ktoré sa vrátili alebo zhoršili (malígny glióm, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm):

Liečebný cyklus Nogronu trvá 28 dní. Nogron budete užívať samotný raz denne počas prvých 5 dní. Táto denná dávka závisí od toho, či ste predtým dostávali chemoterapiu alebo nie.

Ak ste sa predtým chemoterapiou neliečili, vaša prvá dávka Nogronu bude 200 mg/m²raz denne počas prvých 5 dní. Ak ste sa predtým chemoterapiou liečili, vaša prvá dávka Nogronu bude 150 mg/m²raz denne počas prvých 5 dní. Potom bude nasledovať 23 dní bez Nogronu.Sčítaním je to 28-dňový liečebný cyklus.

Po 28. dni sa začne nový cyklus. Znovu budete dostávať Nogron raz denne počas 5 dní, po ktorých bude nasledovať 23 dní bez Nogronu.

Pred každým novým liečebným cyklom vám budú vyšetrovať krv, aby sa zistilo, či nie je potrebná úprava dávky Nogronu. Podľa výsledkov vašich krvných testov vám lekár môže liečbu v nasledujúcom cykle upraviť.

Ako užívať Nogron

Predpísanú dávku Nogronuužívajte raz denne, najlepšie v rovnakom čase každý deň.

Kapsuly užívajte nalačno; napríklad najmenej 1 hodinu pred plánovanými raňajkami. Prehltnite kapsulu (kapsuly) celé a zapite ju (ich) pohárom vody. Kapsuly neotvárajte ani nehryzte (nežujte). Ak je kapsula poškodená, zabráňte kontaktu s kožou, očami alebo nosom. Ak sa to stane, dôkladne umyte postihnutú oblasť.

Na základe predpísanej dávky, budete možno musieť užívať spolu viacero kapsúl, prípadne rozličné sily (obsah liečiva v mg). Farba kapsuly je pre každú silu iná (pozri tabuľku nižšie).

	Sila	Farba kapsuly
Nogron 5 mg		zelená
Nogron 20 mg		oranžová
Nogron 100 mg		fialová
Nogron 140 mg		modrá
Nogron 180 mg		čokoládovo hnedá
Nogron 250 mg		biela

Presvedčte sa, že úplne rozumiete a pamätáte si nasledovné:

• koľko kapsúl musíte užiť každý deň. Požiadajte svojho lekára alebo lekárnika, aby vám to napísal (vrátane farby).

• ktoré dni sú dni vašej liečby.

Vždy, keď začínate nový cyklus, skontrolujte so svojím lekárom dávku. Môže sa líšiť od predchádzajúceho cyklu.

Vždy užívajte Nogronpresne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Chyby v spôsobe užívania tohto lieku môžu zanechať vážne následky na vašom zdraví.

Ak užijete viac Nogronu, ako máte

Ak ste náhodou užili viac kapsúl Nogronu, ako vám bolo povedané, ihneď vyhľadajte vášho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Nogron

Užite zabudnutú dávku čo najskôr počas toho istého dňa. Ak od predchádzajúcej dávky uplynul už celý deň, kontaktujte vášho lekára. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku, ak vám tak nepovedal váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ihneďsa spojte s vaším lekárom, ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov:

• závažná alergická (hypersenzitívna) reakcia (žihľavka, sipot alebo iné ťažkosti s dýchaním),

• nekontrolované krvácanie,

• záchvaty (kŕče),

• horúčka,

• ťažká bolesť hlavy, ktorá neprechádza.

Liečba Nogronommôže spôsobiť úbytok určitých druhov krviniek. Toto môže spôsobiť zvýšenie tvorby modrín alebo krvácania, anémiu (nedostatok červených krviniek), horúčku a zníženú odolnosť voči infekciám. Zníženie počtu krviniek je zvyčajne krátkodobé. V niektorých prípadoch môže byť predĺžené a môže viesť k veľmi závažnej forme anémie (aplastickej anémii). Váš lekár bude pravidelne sledovať vašu krv, aby odhalil akékoľvek zmeny a rozhodne, či je potrebná nejaká zvláštna liečba. V niektorých prípadoch dávku Nogronuzníži alebo liečbu ukončí.

Vedľajšie účinky z klinických štúdií:

Nogronv kombinovanej liečbe s rádioterapiou u novodiagnostikovaného glioblastómu

U pacientov, ktorí dostávajú Nogronv kombinácii s rádioterapiou, sa môžu vyskytnúť iné vedľajšie účinky ako u pacientov, ktorí užívajú samotný Nogron. Môžu sa objaviť nasledovné vedľajšie účinky a môžu si vyžadovať lekársku pozornosť.

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb): strata chuti do jedla, bolesť hlavy, zápcha (ťažko priechodná stolica), nevoľnosť (pocit ťažkosti v žalúdku), vracanie, vyrážka, strata vlasov, únava.

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb): infekcie v ústach, infekcia v rane, zníženie počtu krviniek (neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia), zvýšenie cukru v krvi, zníženie telesnej hmotnosti, zmena duševného stavu alebo ostražitosti, úzkosť/depresia, ospanlivosť, ťažkosti s rozprávaním, porucha rovnováhy, závrat, kŕče, zmätenosť, zabúdanie, problém sústrediť sa, neschopnosť zaspať alebo prerušovaný spánok, pocit brnenia, tvorba modrín, tras, nezvyčajné alebo rozmazané videnie, dvojité videnie, porucha sluchu, skrátenie dychu, kašeľ, krvné zrazeniny v nohách, zadržiavanie tekutín v tele, opuch nôh, hnačka, bolesť žalúdka alebo brucha, pálenie záhy, žalúdočná nevoľnosť, problém s prehĺtaním, sucho v ústach, podráždenie alebo sčervenanie kože, suchá koža, svrbenie, svalová slabosť, bolestivé kĺby, pobolievanie a bolesti svalov, časté močenie, problém s udržaním moču, alergická reakcia, horúčka, poškodenie ožiarením, opuch tváre, bolesť, nezvyčajná chuť, nezvyčajné výsledky testov funkcie pečene.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):príznaky podobné chrípke, červené bodky pod kožou, vzhľad opuchnutej tváre alebo svalová slabosť, nízka hladina draslíka v krvi, zvýšenie hmotnosti, zmeny nálady, halucinácie a porucha pamäti, čiastočné ochrnutie, zhoršená koordinácia, zhoršené vnímanie, čiastočná strata zraku, suché alebo bolestivé oči, hluchota, infekcia stredného ucha, zvonenie v ušiach, bolesť ucha, palpitácie (môžete cítiť búšenie srdca), krvné zrazeniny v pľúcach, vysoký krvný tlak, zápal pľúc, zápal prínosových dutín, bronchitída, prechladnutie alebo chrípka, nafúknutý žalúdok, sťažené ovládanie črevných pohybov, hemoroidy, olupovanie kože, zvýšená citlivosť kože na slnečné svetlo, zmena zafarbenia kože, zvýšené potenie, poškodenie svalov, bolesť chrbta, ťažkosti s močením, krvácanie z pošvy, sexuálna impotencia, vynechanie menštruácie alebo ťažká menštruácia, podráždenie pošvy, bolesť prsníka, návaly tepla, tras, zmena zafarbenia jazyka, zmena čuchu, smäd, porucha zubov.

Monoterapia Nogronomu opakujúceho sa alebo postupujúceho gliómu

Môžu sa objaviť nasledovné vedľajšie účinky a môžu si vyžadovať lekársku pozornosť.

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb): znížené množstvo krviniek (neutropénia alebo lymfopénia, trombocytopénia), strata chuti do jedla, bolesť hlavy, vracanie, nevoľnosť (pocit ťažkosti v žalúdku), zápcha (ťažko priechodná stolica).

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb): zníženie hmotnosti, únava, závrat, pocit brnenia, skrátenie dychu, hnačka, bolesť brucha, žalúdočná nevoľnosť, vyrážka, svrbenie, strata vlasov, horúčka, únava, tras, pocit slabosti, bolesť, zmena chuti.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb): znížené množstvo krviniek (pancytopénia, anémia, leukopénia).

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb): kašeľ, infekcie vrátane zápalu pľúc.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):sčervenanie kože, urtikária (žihľavka), kožný výsev, alergické reakcie (vrátane anafylaxie/opuchu tváre, pier, úst alebo hrdla (ťažkosti pri prehĺtaní), ťažkosti pri dýchaní, mimoriadnej únavy, žihľavky a pod./alebo angioedém/svrbenie, vyrážky (urtikária), červené fľaky na rukách, nohách a hrdle, opuch hrdla alebo jazyka, opuch okolo očí a pier, ťažkosti pri dýchaní a prehĺtaní).

Iné vedľajšie účinky:

Pozorovali sa veľmi zriedkavé prípady závažnej kožnej vyrážky s opuchom kože, vrátane výskytu na dlaniach a chodidlách, alebo bolestivého sčervenenia kože a/alebo pľuzgierov na tele alebo v ústach.

Ak sa u vás objaví, ihneďto povedzte vášmu lekárovi.

Pri užívaní Nogronusa pozorovali veľmi zriedkavé prípady vedľajších účinkov na pľúcach. Pacienti mali zvyčajne dýchavičnosť a kašeľ. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, povedzte to svojmu lekárovi.

Pacienti, ktorí užívajú Nogrona podobné lieky môžu mať vo veľmi zriedkavých prípadoch malé riziko vývoja sekundárnych nádorov, vrátane leukémie.

Objavili sa prípady vedľajších účinkov na pečeň vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov, zvýšenej hladiny bilirubínu, problémov s prúdením žlče (cholestáza) a zápalu pečene. Hlásilo sa poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Nogron

HDPE liekovky

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Liekovku udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Vrecká

5 mg, 20 mg

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Nogron obsahuje

- Liečivo je temozolomid. Každá 5 mg kapsula obsahuje 5 mg temozolomidu.

- Liečivo je temozolomid. Každá 20 mg kapsula obsahuje 20 mg temozolomidu.

- Liečivo je temozolomid. Každá 100 mg kapsula obsahuje 100 mg temozolomidu.

- Liečivo je temozolomid. Každá 140 mg kapsula obsahuje 140 mg temozolomidu.

- Liečivo je temozolomid. Každá 180 mg kapsula obsahuje 180 mg temozolomidu.

- Liečivo je temozolomid. Každá 250 mg kapsula obsahuje 250 mg temozolomidu.

- Ďalšie zložky sú:

Obsah kapsuly

bezvodá laktóza

koloidný oxid kremičitý bezvodý

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

kyselina vínna

kyselina stearová

Obal kapsuly, veľkosť 0:

5 mg:želatína, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E 172), indigotín FD&C modrý 2 (E 132).

20 mg: želatína, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E 172),žltý oxid železitý (E 172).

100 mg:želatína, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E 172),indigotín FD&C modrý 2 (E 132).

140 mg:želatína, oxid titaničitý (E171),indigotín FD&C modrý 2 (E 132).

180 mg:želatína, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), čierny oxid železitý (E 172)

250 mg:želatína, oxid titaničitý (E171).

Potlač:

Šelak, propylénglykol, čistená voda, roztok amónia sodného, hydroxid draselný, čierny oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Nogron a obsah balenia

5 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný zelený uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 5 na tele kapsuly.

20 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný oranžový uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 20 na tele kapsuly.

100 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný fialový uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 100 na tele kapsuly.

140 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný modrý uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 140 na tele kapsuly.

180 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný čokoládovohnedý uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 180 na tele kapsuly.

250 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný biely uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 250 na tele kapsuly.

HDPE liekovky

Biele nepriehľadné liekovky z vysokohustotného polyetylénu s polypropylénovým stláčacím bezpečnostným uzáverom, s polyesterovým telesom s piatimi kapsulami obsahujúcimi vysúšadlo.

Vrecká

Papierové vrecká zložené z lineárneho nízkohustotného polyetylénu (vonkajšia vrstva) a hliníkového a etylénového kopolyméru kyseliny akrylovej (vnútorná vrstva). Každé vrecko obsahuje 1 tvrdú kapsulu a je umiestnené v papierovej škatuľke. Škatuľka obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl v jednotlivo zabalených vreckách.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Výrobca:

EirGen Pharma Limited 64/65 Westside, Business Park,

Old Kilmeaden Road, Waterford,

Írsko

Genepharm Group 18^thKm Marathon Avenue,

153 51 Pallini,

Grécko

Millmount Healthcare Units 5-7, Navan Enterprise Centre,

Trim Road, Co. Meath,

Írsko

Millmount Healthcare Block 7, City North Business Campus,

Stamullen, Co. Meath,

Írsko

EGIS Pharmaceuticals PLC,

H-1165 Budapest, Bökényföldi út 118-120.

Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko Nogron 5 mg, (20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg), harde capsules

(RMS)

Bulharsko Ногрон 5 mg (20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg), капсули,твърди

Česká republika Nogron 5 mg (20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg)

Maďarsko Nogron 5 mg (20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg), kemény kapszula

Poľsko Nogron

Rumunsko Nogron 5 mg (20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg), capsule

Slovenská republika Nogron 5 mg (20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg)

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 07/2014.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01475

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/01476

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Nogron 5 mg

Nogron 20 mg

Nogron 100 mg

Nogron 140 mg

Nogron 180 mg

Nogron 250 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg temozolomidu.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg temozolomidu.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg temozolomidu.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 140 mg temozolomidu.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 180 mg temozolomidu.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg temozolomidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá 5 mg tvrdá kapsula obsahuje 399,3 mg bezvodej laktózy.

Každá 20 mg tvrdá kapsula obsahuje 384,3 mg bezvodej laktózy.

Každá 100 mg tvrdá kapsula obsahuje 61,7 mg bezvodej laktózy.

Každá 140 mg tvrdá kapsula obsahuje 86,4 mg bezvodej laktózy.

Každá 180 mg tvrdá kapsula obsahuje 111,1 mg bezvodej laktózy.

Každá 250 mg tvrdá kapsula obsahuje 154,3 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

5 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný zelený uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 5 na tele kapsuly.

20 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný oranžový uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 20 na tele kapsuly.

100 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný fialový uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 100 na tele kapsuly.

140 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný modrý uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 140 na tele kapsuly.

180 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný čokoládovohnedý uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 180 na tele kapsuly.

250 mg: Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 0 (nepriehľadný biely uzáver kapsuly/ biele nepriehľadné telo) čiernym atramentom vytlačené číslo 250 na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nogron tvrdé kapsuly je indikovaný na liečbu:

● dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.

● detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Nogron tvrdé kapsuly majú predpisovať len lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Nogron tvrdé kapsuly sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapiou temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m²denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

● absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l

● počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l

● celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ
Toxicita	Prerušenie TMZa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytov	≥ 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)	CTC 2. stupňa	CTC 3. alebo 4. stupňa

^a Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet

neutrofilov ≥ 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem

alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m²raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m², ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 10⁹/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva na 200 mg/m²denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby sa má 22. deň vyšetriť úplný krvný obraz (21 dní od prvej dávky TMZ). Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou
Stupeň dávkovania	Dávka (mg/m2/deň)	Poznámky
–1	100	Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
0	150	Dávka počas 1. cyklu
1	200	Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávky alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou
Toxicita	Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	< 1,0 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov	< 50 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)	CTC 3. stupňa	CTC 4b. stupňa

a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.

b: TMZ sa má prerušiť ak:

• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m²) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita,

• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom:

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m²raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí sa predtým liečili chemoterapiou, je úvodná dávka 150 mg/m²raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m²raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať zvýšená pozornosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Nogron tvrdé kapsuly sa má podávať nalačno.

Kapsuly sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo žuť.

Keď sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň už druhú dávku nepodávajte.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).

Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

PneumóniavyvolanáPneumocystis jirovecii

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovicii (Pneumocystis jirovicii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznýmiabnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S užívaním TMZ sa veľmi často spájajú nevoľnosť a vracanie.

Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosupresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá

môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia

súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu

a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie.

Pred začatím liečby musia spĺňať laboratórne parametre nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l. V 22. deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokiaľ ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov > 100 x 10⁹/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l alebo je počet trombocytov < 50 x 10⁹/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m².

Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populácia

S používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky nie sú žiadne klinické skúsenosti. Skúsenosti s liečbou starších detí a dospievajúcich sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

U starších pacientov sa zdá byť riziko výskytu neutropénie a trombocytopénie zvýšené v porovnaní s mladšími pacientmi. Z tohto dôvodu je pri podávaní TMZ starším pacientom nutná špeciálna starostlivosť.

Pacienti mužského pohlavia

Muži liečení TMZ majú byť upozornení, aby aspoň 6 mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a aby sa pred začatím liečby poradili o kryokonzervácií spermií (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózovo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I, podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles C_maxo 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)

o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny C_maxsú klinicky signifikantné, Nogron sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky pozorovanej v skúšaniach II. fázy, súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H₂receptorov alebo fenobarbitalu nemení klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Neboli vykonané žiadne štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizácii v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o použití u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m²TMZ bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Nogron sa nemá podávať gravidným ženám. Ak je nutné zvážiť podávanie počas gravidity, pacientka musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do materského mlieka u ľudí; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním liečia upozorniť, aby počas 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba informovať o možnosti konzervácie spermy zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo v monoterapii s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom gliobastóme, alebo v monoterapii u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie: nauzea, vracanie, obstipácia, anorexia, bolesť hlavy a únava. Kŕče boli veľmi často hlásené u pacientov dostávajúcich monoterapiu pri novodiagnostikovanom multiformnom gliobastóme a vyrážka bola veľmi často hlásená u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených súbežne TMZ a RT a tiež pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často pri oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená za každou tabuľkou.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby alebo fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytujú počas súbežnej liečby alebo monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového systému	TMZ + súbežná RT n = 288*	monoterapia TMZ n = 224
Infekcie a nákazy
Časté:	infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza	infekcia, orálna kandidóza
Menej časté:		herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia	febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté:	febrilná neutropénia, anémia	lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté:	Cushingoidný stav	Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	anorexia	anorexia
Časté	hyperglykémia, pokles hmotnosti	pokles hmotnosti
Menej časté:	hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti	hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
Psychické poruchy
Časté:	úzkosť, emočná labilita, insomnia	úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté:	agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie	halucinácie, amnézia
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	bolesť hlavy	kŕče, bolesť hlavy
Časté:	kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závrat, zmätenosť, porucha pamäti, porucha koncentrácie, neuropatia, parestézia, porucha reči, tremor	hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závrat, porucha pamäti, porucha koncentrácie, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tremor
Menej časté:	status epilepticus, extrapyramídová porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia	hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	rozmazané videnie	výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté:	hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka	znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	porucha sluchu	porucha sluchu, tinitus
Menej časté:	otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha	hluchota, vertigo, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	palpitácie
Poruchy ciev
Časté:	hemorágia, edém, edém nôh	krvácanie, hlboká žilová trombóza, edém nôh
Menej časté:	cerebrálna hemorágia, hypertenzia	pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	dyspnoe, kašeľ	dyspnoe, kašeľ
Menej časté:	pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia	pneumónia, sínusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	obstipácia, nauzea, vracanie	obstipácia, nauzea, vracanie
Časté:	stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia	stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté:		abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	vyrážka, alopécia	vyrážka, alopécia
Časté:	dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus	suchá koža, pruritus
Menej časté:	exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, porucha pigmentácie	erytém, porucha pigmentácie, zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	svalová slabosť, artralgia	svalová slabosť, artralgia, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté:	myopatia, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, myalgia	myopatia, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	časté močenie, inkontinencia moču	inkontinencia moču
Menej časté		dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	impotencia	vaginálna hemorágia, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	únava	únava
Časté:	alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti	alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté:	asténia, začervenenie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, parosmia, smäd	asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, porucha zubu
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	Zvýšenie hodnôt ALT	zvýšenie hodnôt ALT
Menej časté:	Zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, zvýšenie honôt gamma GT, zvýšenie hodnôt AST

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), čo je známa toxicita limitujúca dávku pri väčšine cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa kombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti so súbežnej liečby a monoterapie, pozorovali sa u 8 % pacientov abnormality v počte neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí. U 14 % pacientov dostávajúcich TMZ sa pozorovali abnormality v počte trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania v priebehu 24 hodín), a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %. Tabuľka 5 zahŕňa nežiaduce reakcie hlásené počas klinických skúšaní pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme a následne po uvedení temozolomidu na trh.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Infekcie a nákazy
Zriedkavé	oportúnne infekcie, vrátane PCP
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté:	pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	anorexia
Ćasté:	pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	bolesť hlavy
Časté:	somnolencia, závrat, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	vracanie, nauzea, obstipácia
Časté:	hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	vyrážka, pruritus, alopécia
Veľmi zriedkavé:	multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	únava
Časté:	horúčka, asténia, zimnica, nepokoj, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé:	alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. To viedlo k hospitalizácii u 8 % pacientov a/alebo prerušeniu liečby TMZ u 4 % pacientov. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami (nadir) medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie bolo rýchle, obvykle v priebehu 1 - 2 týždňov. Nepozoroval sa žiadny výskyt kumulatívnej myelosupresie. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia

4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s

0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Počas expozície lieku po jeho uvedení na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce reakcie:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh*
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé:	myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé:	dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé:	intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme:	zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé:	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm

^* Udalosti klasifikované podľa triedy orgánových systémov a používania po uvedení lieku na trh

^†Vrátane prípadov so smrteľným koncom

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m²(celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a hlásené nežiaduce reakcie boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku dlhšie ako 5 dní (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene spojený s infekciou alebo bez nej, v niektorých prípadoch závažný a dlhotrvajúci a končiaci smrťou. V prípade predávkovania je nutné hematologické vyšetrenie. Ak je to potrebné, majú sa vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01AX03

Spôsob účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia guanínu v pozícii O⁶s dodatočnou alkyláciou prebiehajúcou v pozícii N⁷. Cytotoxické lézie, ktoré sa následne rozvinú, pravdepodobne zapríčiňuje aberačná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 randomizovaných pacientov dostávalo buď TMZ + RT (n =287), alebo samotnú RT (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m²) jedenkrát denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m²) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6 cyklov so začiatkom 4 týždne po skončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ bola nutná profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log-rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % oproti 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat population – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (29% s predchádzajúcou chemoterapiu) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ oprotiprokarbazínu u celkovo 225 pacientov

(67 % pacientov po predchádzajúcej chemoterapii na báze nitrózourey). V oboch skúšaniach bolo primárnym koncovým ukazovateľom určenie prežívania do progresie (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením stavu. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS po 6 mesiacoch 19 %, medián prežívania do progresie 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Miera objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %. V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo PFS po 6 mesiacoch významne vyššie pri TMZ ako pri prokarbazíne (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89, respektíve 1,88 mesiacov (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiacov a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v ramene s TMZ (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov po predchádzajúcej chemoterapii bol zaznamenaný prínos z liečby u tých, ktorí mali KPS ≥ 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, ako aj údaje o čase do zhoršenia výkonnostného stavu (pokles na KPS < 70 alebo pokles o minimálne 30 bodov). Medián časov do progresie podľa týchto koncových ukazovateľov bol pri TMZ dlhší, v rozpätí 0,7 až 2,1 mesiaca, ako pri prokarbazíne (log-rank p = < 0,01 až 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V II. fáze multicentrického prospektívneho skúšania hodnotiaceho bezpečnosť a účinnosť perorálne podávaného TMZ pri liečbe pacientov s anaplastickým astrocytómom po prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162 bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, miera odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu - CR a 43 parciálnu remisiu - PR). Stabilné ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. V rámci populácie vhodnej na histológiu boli výsledky účinnosti podobné. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržanie stavu bez progresie bolo vo veľkej miere spojené s udržaním alebo zlepšením kvality života.

Pediatrická populácia

Perorálne podávanie TMZ bolo študované u pediatrických pacientov (vo veku 3 - 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa, v dennom dávkovacom režime počas 5 dní, každých 28 dní. Znášanlivosť TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O⁶ a N⁷ guanínu. V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t_1/2MTIC podobný t_1/2TMZ, a to 1,8 hod.

Absorpcia

TMZ sa po perorálnom podaní dospelým pacientom vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní ¹⁴C-značeného TMZ bola priemerná exkrécia ¹⁴C stolicou počas 7 dní 0,8 %, čo poukazuje na úplnú

absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny. PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku sa potvrdil u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Plazmatický polčas (t_1/2) je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania ¹⁴Csú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín a zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo neidentifikovateľné polárne metabolity. Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a biologický polčas sú nezávislé od podanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V samostatnej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie pečene podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov s normálnou funkciou pečene. Detskí pacienti mali vyššiu AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m²/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Boli vykonané jednocyklové (dávkovanie 5 dní, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, semenníkoch, gastrointestinálnom trakte a pri vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo k degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilná, okrem nežiaducich udalostí na mužský reprodukčný systém a degenerácie sietnice. Nakoľko sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je viacej toxický pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a psov. Dávkovo závislé zníženia počtu leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6-cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa objavia v priebehu 3 mesiacov od začiatku liečby. Toto latentné obdobie je veľmi krátke aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

bezvodá laktóza

koloidný oxid kremičitý bezvodý

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

kyselina vínna

kyselina stearová

Obal kapsuly, veľkosť 0:

5 mg:

želatína

oxid titaničitý (E171)

žltý oxid železitý (E 172)

indigotín FD&C modrý 2 (E 132).

20 mg:

želatína

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E 172)

žltý oxid železitý (E 172).

100 mg:

želatína

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E 172)

indigotín FD&C modrý 2 (E 132).

140 mg:

želatína

oxid titaničitý (E171)

indigotín FD&C modrý 2 (E 132).

180 mg:

želatína

oxid titaničitý (E171)

žltý oxid železitý (E 172).

červený oxid železitý (E 172)

čierny oxid železitý (E 172).

200 mg:

želatína

oxid titaničitý (E171)

Potlač čirnym atramentom:

šelak

propylénglykol

čistená voda

roztok amónia sodného

hydroxid draselný

čierny oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

HDPE liekovky

24 mesiacov – 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg.

Vrecká

18 mesiacov – 5 mg.

2 roky – 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

HDPE liekovky:

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkom.

Liekovku udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Vrecká:

5 mg, 20 mg

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biele nepriehľadné liekovky z vysokohustotného polyetylénu s polypropylénovým stláčacím bezpečnostným uzáverom, s polyesterovým telesom s piatimi kapsulami obsahujúcimi vysúšadlo.

Papierové vrecká zložené z lineárneho nízkohustotného polyetylénu (vonkajšia vrstva) a hliníkového a etylénového kopolyméru kyseliny akrylovej (vnútorná vrstva). Každé vrecko obsahuje 1 tvrdú kapsulu a je umiestnené v papierovej škatuľke.

Škatuľka obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl v jednotlivo zabalených vreckách.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Nogron dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite

a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.

Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí, najlepšie v uzamknutej

skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Nogron 5 mg: 44/0348/13-S

Nogron 20 mg: 44/0349/13-S

Nogron 100 mg: 44/0350/13-S

Nogron 140 mg: 44/0351/13-S

Nogron 180 mg: 44/0352/13-S

Nogron 250 mg: 44/0353/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.8.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2014