Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/06712

Písomná informácia pre používateľa

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

metotrexát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Methotrexat Ebewe 10 mg/ml a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

3. Ako používať Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Methotrexat Ebewe 10 mg/ml a na čo sa používa

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml je liek s nasledovnými vlastnosťami:

• ovplyvňuje rast určitých buniek v organizme, ktoré sa rýchlo rozmnožujú (protinádorová látka)

• znižuje nežiaduce reakcie obranného mechanizmu vlastného organizmu (imunosupresívum) a

• má protizápalové účinky

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml sa používa u pacientov s:

• Aktívnou reumatoidnou artritídou (RA) u dospelých pacientov

• Polyartritické formy (ak sa týka piatich alebo viacerých kĺbov) ťažkej aktívnej juvenilnej idiopatickej artritídy (JIA), pri ktorej bola nedostatočná odpoveď na nesteroidové protizápalové lieky (NSAIDs).

• Závažná vzdorujúca psoriáza, vyraďujúca z normálneho života, ktorá neodpovedá primerane na iné formy liečby, akými sú fototerapia, PUVA a retinoidy, a ťažká forma psoriázy postihujúca kĺby (psoriatická artritída) u dospelých pacientov.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

Dôležité upozornenie týkajúce sa dávkovania metotrexátu: Metotrexát na liečbu reumatických ochorení alebo ochorení kože sa musí užívať len raz týždenne. Nesprávne dávkovanie metotrexátu môže viesť k závažným vedľajším účinkom, zahŕňajúcim smrteľný priebeh. Prosím, prečítajte si veľmi pozorne časť 3 v tejto Písomnej informácii pre používateľa. Ak máte akékoľvek otázky, spýtajte sa pred používaním Methotrexatu Ebewe 10 mg/ml vášho lekára alebo lekárnika.

Nepoužívajte Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

- ak ste alergický na metotrexát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak máte závažné ochorenie obličiek (alebo lekár rozhodne o závažnosti ochorenia)

- ak máte závažné ochorenie pečene (váš lekár rozhodne o závažnosti vášho ochorenia)

- ak máte ochorenia krvotvorného systému

- ak konzumujete veľké množstvo alkoholu

- ak máte poškodený imunitný (obranný) systém

- ak máte závažné alebo existujúce infekcie, napr. tuberkulózu alebo vírus HIV.

- ak máte vredy žalúdka alebo čriev

- ak ste tehotná alebo dojčíte (pozri časť “Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť”)

- ak ste v tom istom čase očkovaný živými vakcínami

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete užívať Methotrexat Ebewe 10 mg/ml, ak

• máte cukrovku, ktorá je liečená inzulínom

• máte neaktívne dlhodobé infekcie (napr. tuberkulózu, hepatitídu B alebo C, opary (herpes zoster))

• máte/mali ste akékoľvek ochorenie pečene alebo obličiek

• máte ťažkosti s činnosťou pľúc

• máte závažnú nadváhu

• máte neobvyklé nahromadenie tekutiny v bruchu alebo v dutine medzi stenou pľúc a hrudníkom (ascites, pleurálne efúzie)

• máte nedostatok tekutín alebo máte stavy vedúce k nedostatku tekutín (vracanie, hnačka, zápal sliznice ústnej dutiny)

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml má byť podávaný raz týždenne.

Nesprávny príjem metotrexátu môže viesť k závažným, možno aj smrteľným vedľajším účinkom.

Prečítajte si pozorne časť 3 tejto Písomnej informácie pre používateľa.

Ak ste po liečbe ožarovaním zaznamenali ťažkosti s vašou pokožkou (žiarením vyvolaný zápal kože) a popáleniny spôsobené slnkom, tieto stavy sa môžu opäť objaviť pri liečbe metotrexátom („recall“ reakcia).

Deti, dospievajúci a starší pacienti

Pokyny pre dávkovanie závisia od telesnej hmotnosti pacienta. Použitie u detí < 3 roky sa neodporúča, pretože nie sú dostupné dostatočné skúsenosti v tejto vekovej skupine.

Deti a starší pacienti, ktorí sa liečia Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml, musia byť pod osobitným starostlivým dohľadom lekára, aby sa čo najskôr zistili možné vedľajšie účinky.

Dávkovanie u starších pacientov má byť pomerne nízke, z dôvodu zníženej funkcie pečene a obličiek spojenej s vekom a nízkych zásob folátov (látky odvodené od kyseliny listovej).

Špeciálne bezpečnostné opatrenia počas liečby Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml môže predpísať iba lekár s dostatočnými skúsenosťami s liečbou Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml u daného ochorenia.

Metotrexát prechodne ovplyvňuje tvorbu spermií a vajíčok. Vy a váš partner sa musíte vyvarovať tehotenstvu (otehotneniu alebo splodeniu dieťaťa) ak súbežne dostávate metotrexát a minimálne šesť mesiacov po ukončení liečby metotrexátom. Pozri tiež časť „Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť”.

Počas liečby Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml sa môžu zhoršiť zmeny na koži vyvolané psoriázou, ak dôjde k vystaveniu účinkom UV žiarenia v tom istom čase.

Odporúčané následné vyšetrenia a opatrenia:

Aj keď sa Methotrexat Ebewe 10 mg/ml podáva v nízkych dávkach môžu sa vyskytnúť závažné vedľajšie účinky. Na to, aby sa rozpoznali v správnom čase, musí váš lekár vykonať prehliadky a laboratórne vyšetrenia.

Pred začiatkom liečby:

Pred začiatkom liečby môže váš lekár vykonať vyšetrenia krvi a tiež preveriť ako dobre pracujú vaše obličky a pečeň. Môžete tiež podstúpiť röntgenové vyšetrenie hrudníka. Ďalšie vyšetrenia sa môžu tiež vykonať počas a po liečbe. Nepremeškajte ani kontroly krvných vyšetrení.

Ak sú výsledky ktoréhokoľvek z týchto vyšetrení abnormálne, v liečbe budete pokračovať len vtedy, ak sa všetky hodnoty vrátia do pôvodného stavu.

Iné lieky a Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

Ak používate alebo ste v poslednom čase používali, resp. budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak liečba stále pretrváva, nezabudnite povedať lekárovi o vašej liečbe Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml, ak vám bude predpisovať iný liek.

Obzvlášť dôležité je povedať lekárovi ak užívate:

• iné lieky na reumatoidnú artritídu alebo psoriázu, ako je leflunomid, sulfasalazín (tiež používaný na ulceróznu kolitídu), kyselinu acetylsalicylovú, fenylbutazón alebo amidopyrín

• alkohol (má sa predísť jeho konzumácii)

• očkovanie živými vakcínami

• azatioprin (používaný na zabránenie odvrhnutia orgánu po transplantácii)

• retinoidy (používané na liečbu kožných ochorení)

• antikonvulzíva (zabraňujú vzniku epileptických záchvatov)

• lieky na liečbu nádorov

• barbituráty (injekcia na navodenie spánku)

• trankvilizéry (lieky na liečbu úzkosti)

• perorálne kontraceptíva (antikoncepcia užívaná cez ústa)

• probenecid (na dnu)

• antibiotiká

• pyrimetamín (používaný na liečbu a zabránenie vzniku malárie)

• vitamínové prípravky, ktoré obsahujú kyselinu listovú

• inhibítory protónovej pumpy (používané na liečbu závažného pálenia záhy alebo vredov)

• teofylín (používaný na liečbu astmy)

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml a jedlo, nápoje a alkohol

Počas liečby Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml nesmiete konzumovať žiadny alkohol a musíte zabrániť nadmernej konzumácii kávy, nápojov s obsahom kofeínu alebo čierneho čaju.

Tiež zabezpečte, aby ste pili dostatočné množstvo tekutín počas liečby Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml, pretože dehydratácia (zníženie vody v organizme) môže zvýšiť toxicitu Methotrexatu Ebewe 10 mg/ml.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml nepoužívajte počas tehotenstva alebo ak sa pokúšate otehotnieť. Metotrexát môže vyvolať vrodené poruchy, poškodiť nenarodené deti alebo vyvolať potrat, a preto je veľmi dôležité, aby sa nepodával tehotným pacientkám alebo pacientkám, ktoré plánujú otehotnieť. U žien v plodnom veku sa preto pred začiatkom liečby musí vhodnými opatreniami, napr. tehotenským testom, vylúčiť akákoľvek možnosť tehotenstva. Počas používania metotrexátu a minimálne 6 mesiacov po ukončení liečby musíte zabrániť, aby ste otehotneli. Z tohto dôvodu si musíte počas celého tohto obdobia zabezpečiť spoľahlivú antikoncepciu (pozri tiež časť „Upozornenia a opatrenia“).

Ak počas liečby otehotniete, budú vám poskytnuté rady ohľadom rizika škodlivých účinkov pre dieťa počas liečby.

Ak si želáte otehotnieť, musíte sa poradiť so svojim lekárom, ktorý vás pred plánovaným začiatkom liečby môže odporučiť k špecialistovi, pretože metotrexát môže mať genotoxický účinok, čo znamená, že liek môže spôsobiť zmeny v génoch.

Dojčenie

Počas liečby nedojčite, pretože metotrexát prestupuje do materského mlieka. Ak váš ošetrujúci lekár považuje liečbu metotrexátom počas dojčenia za absolútne nevyhnutnú, dojčenie musíte ukončiť.

Neplodnosť u mužov

Metotrexát môže byť genotoxický. To znamená, že liek môže spôsobiť zmeny v génoch. Metotrexát môže ovplyvniť tvorbu spermií a vajíčok, čo môže spôsobiť vrodené poruchy. Preto počas používania metotrexátu a minimálne 6 mesiacov po ukončení liečby musíte zabrániť splodeniu dieťaťa. Keďže liečba metotrexátom môže viesť k neplodnosti, pre pacientov mužského pohlavia môže byť vhodné vyhľadať možnosť konzervácie spermií pred začiatkom liečby (pozri tiež časť „Upozornenia a opatrenia”).

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas liečby Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml sa môžu objaviť vedľajšie účinky ovplyvňujúce centrálny nervový systém, ako je únava a závrat. V niektorých prípadoch môže byť preto znížená schopnosť viesť vozidlá a/alebo obsluhovať stroje. Ak sa cítite unavený alebo máte závraty, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v týždennej dávke, t.j. je v podstate „bez obsahu sodíka“.

3. Ako používaťMethotrexat Ebewe 10 mg/ml

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml majú predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s rôznymi vlastnosťami lieku a jeho mechanizmom účinku.

Vždy používajte Methotrexat Ebewe 10 mg/ml presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml sa podáva len raz týždenne. Spolu s vaším lekárom sa dohodnete na vhodnom dni v týždni, v ktorom každý týždeň obdržíte svoju injekciu.

Nesprávne dávkovanie metotrexátu môže viesť k závažným, možno aj smrteľným, vedľajším účinkom.

Odporúčaná dávka je:

Dávka u pacientov s reumatoidnou artritídou

Odporúčaná začiatočná dávka metotrexátu je 7,5 mg jedenkrát týždenne. Methotrexat Ebewe 10 mg/ml sa podáva jednorazovo injekciou pod kožu, do svalu alebo do žily (pozri časť „Spôsob a dĺžka podávania“).

V prípade nedostatočného účinku a ak sa dobre znáša, dávky Methotrexatu Ebewe 10 mg/ml možno zvyšovať. Priemerná týždenná dávka je 15-20 mg. Vo všeobecnosti sa nemá prekročiť týždenná dávka25 mg Methotrexatu Ebewe 10 mg/ml. Hneď po dosiahnutí očakávaných liečebných účinkov sa má dávka, ak je to možné, postupne znižovať na čo najnižšiu možnú účinnú udržiavaciu dávku.

Použitie u detí a dospievajúcich

Dávkovanie u detí a dospievajúcich s polyartritickými formami juvenilnej idiopatickej artritídy

Odporúčaná dávka je 10-15 mg/m² plochy povrchu tela natýždeň.V prípadoch nedostatočnej odpovede možno týždennú dávku zvýšiť na 20 mg/m²plochy povrchu tela/týždeň. Pravidelné kontroly sa však musia vykonávať častejšie. Pretože u detí a dospievajúcich je iba veľmi málo údajov o podávaní lieku intravenózne (do žily), možno ho podávať injekciou iba subkutánne (pod kožu) alebo intramuskulárne (do svalu).

Použitie u detí vo veku < 3 roky sa neodporúča, pretože nie sú dostatočné skúsenosti v tejto vekovej skupine.

Dospelí s ťažkými formami psoriasis vulgaris alebo psoriatickou artritídou

Odporúča sa podať jednorazovú skúšobnú dávku 5 – 10 mg, aby sa zhodnotilo riziko škodlivých účinkov.

Túto dávku možno podať subkutánne (pod kožu), intramuskulárne (do svalu) alebo intravenózne (do žily).

Ak sa o týždeň neskôr nepozorujú zmeny krvného obrazu, liečba môže pokračovať dávkou približne 7,5 mg. Dávku možno postupne zvyšovať (v krokoch 5-7,5 mg týždenne a s kontrolami krvného obrazu) pokiaľ sa nedosiahnu ideálne liečebné výsledky. Vo všeobecnosti sa nemá prekročiť týždenná dávka30 mg.

Hneď po dosiahnutí očakávaných liečebných účinkov sa má dávka týždenne znižovať na najnižšiu možnú účinnú udržiavaciu dávku pre každého pacienta.

Pacienti s poruchami funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek môže byť potrebné zníženie dávky.

Spôsob a dĺžka podávania

Dĺžka liečby je stanovená ošetrujúcim lekárom. Methotrexat Ebewe 10 mg/ml sa podáva jedenkrát týždenne!Odporúča sa, aby sa jeden deň v týždni označilako „deň podania injekcie”.

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml sa podáva injekčne pod kožu, do svalu alebo žily, u detí a mladistvých sa nesmie podávať do žily.

Liečba Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml predstavuje dlhodobú liečbu reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriasis vulgaris a psoriatickej artritídy.

Reumatoidná artritída

Vo všeobecnosti možno očakávať zlepšenie príznakov po 4-8 týždňoch liečby.

Príznaky sa môžu po prerušení liečby Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml vrátiť.

Ťažké formy psoriasis vulgaris a psoriatická artritída (psoriasis arthropatica)

Odpoveď na liečbu možno zvyčajne očakávať po 2-6 týždňoch.V závislosti od závažnosti príznakov a zmien laboratórnych parametrov sa v liečbe pokračuje alebo sa ukončí.

Na začiatku liečby môže Methotrexat Ebewe 10 mg/ml podávať zdravotnícky personál. Váš lekár však môže rozhodnúť, že je pre vás vhodné sa naučiť, ako si Methotrexat Ebewe 10 mg/ml podať pod kožu sám. Dostanete zodpovedajúce školenie ako to vykonať. Za žiadnych okolností sa nesmiete pokúšať si podať injekciu sám pokiaľ nebudete poučený, ako to vykonať.

Ak použijete viac Methotrexatu Ebewe 10 mg/ml, ako máte

Dodržiavajte odporúčané dávky svojho ošetrujúceho lekára. Sám od seba nemeňte dávkovanie.

Ak máte podozrenie, že ste použili (alebo niekto iný) príliš veľa Methotrexatu Ebewe 10 mg/ml, okamžite to, prosím, povedzte svojmu lekárovi alebo vyhľadajte najbližšie oddelenie pohotovosti v nemocnici.

V závislosti od závažnosti intoxikácie lekár rozhodne o akýchkoľvek ďalších liečebných opatreniach.

Predávkovanie metotrexátom môže viesť k závažným toxickým rekciám. Príznaky predávkovania môžu zahŕňať ľahkú formu podliatin alebo krvácanie, nezvyčajnú slabosť, bolesti v ústach, nutkanie na vracanie, vracanie, čiernu alebo krvavú stolicu, vykašliavanie krvi alebo vracanie, ktoré vyzerá ako usadeniny kávy a znížené močenie. Pozri tiež čast 4.

Ak idete k lekárovi alebo do nemocnice, vezmite si so sebou aj obal lieku.

V prípade predávkovania je antidotom kalciumfolinát.

Ak zabudnete použiť Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechané jednotlivé dávky, ale pokračujte v používaní predpísanej dávky. Poraďte sa s lekárom.

Ak prestanete používať Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

Liečbu Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml nesmiete prerušiť alebo ukončiť pokiaľ ste o tom nehovorili so svojím lekárom. Ak máte podozrenie na závažné vedľajšie účinky, okamžite sa poraďte so svojím lekárom.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi ak máte akúkoľvek náhlu dýchavičnosť, ťažkosti s dýchaním, opuch očných viečok, tváre alebo pier, vyrážku alebo svrbenie (postihujúce najmä Vaše celé telo).

Závažné vedľajšie účinky

Ak sa u vás vyskytnú akékoľvek nasledovné vedľajšie účinky okamžite vyhľadajte svojho lekára:

• Pľúcne ťažkosti (príznakmi môže byť celkové ochorenie; suchý dráždivý kašeľ; dýchavičnosť, zadýchanosť v pokoji, bolesť na hrudi alebo horúčka)

• Závažné odlupovanie kože alebo vznik pľuzgierov na koži

• Nezvyčajné krvácanie (vrátane vracania krvi) alebo podliatiny

• Závažná hnačka

• Vriedky v ústach

• Čierna alebo dechtová stolica

• Krv v moči alebo v stolici

• Drobné červené škvrny na koži

• Horúčka

• Zožltnutie kože (žltačka)

• Bolesť alebo ťažkosti pri močení

• Smäd a/alebo časté močenie

• Záchvaty (konvulzie)

• Strata vedomia

• Rozmazané alebo oslabené videnie

• Porucha mozgu

Tiež sa hlásili nasledovné vedľajšie účinky:

Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb

Strata chuti do jedla, nevoľnosť (nutkanie na vracanie), vracanie, bolesť brucha, zápal a vredy v ústach a v hrdle a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov..

Časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb

Zníženie tvorby krvných buniek so znížením bielych a/alebo červených krviniek a/alebo krvných doštičiek (leukopénia, anémia, trombocytopénia), bolesť hlavy, únava, ospalosť, zápal pľúc (pneumónia) so suchým, neproduktívnym kašľom, dýchavičnosť a horúčka, hnačka, vyrážka, začervenanie kože a svrbenie.

Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 z 100 osôb

Zníženie počtu krvných buniek a krvných doštičiek, závrat, zmätenosť, depresia, záchvaty, zápal ciev, poškodenie pľúc, vredy a krvácanie do tráviaceho traktu, ochorenia pečene,, cukrovka, znížený krvný proteín, žihľavka (samostatná), citlivosť na svetlo, hnedá koža, vypadávanie vlasov, zvýšený počet reumatických uzlíkov,,pásový opar, bolestivá psoriáza, bolesť kĺbov alebo svalov, osteoporóza (ubudnutie kostnej hmoty), zápal a vredy v močovom mechúre (prípadne s výskytom krvi v moči), bolestivé močenie, závažné alergické reakcie, zápal a vredy v pošve, pomalé hojenie rán.

Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb

Zápal osrdcovníka (blana okolo srdca), tekutina pod blanou okolo srdca, závažná porucha zraku, kolísanie nálady, nízky tlak krvi, krvné zrazeniny, bolesť hrdla, výpadky dýchania, astma, zápal tráviaceho traktu, krvavá stolica, zápal ďasien, poruchy trávenia, akútna hepatitída (zápal pečene), zmeny sfarbenia nechtov, akné, červené alebo purpurové škvrny kvôli krvácaniu ciev, zlomenina kosti, zlyhanie obličiek, pokles tvorby moču alebo žiadna tvorba moču, poruchy elektrolytov, chybná tvorba spermií, poruchy menštruácie.

Veľmi zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb

Infekcie, závažné zlyhanie kostnej drene, zlyhanie pečene, opuch žliaz, nespavosť, bolesť, svalová slabosť, mravčenie a brnenie, zmeny vnímania chuti (kovová chuť v ústach), zápal mozgových blán, ktorý spôsobuje ochrnutie alebo vracanie, červené oči, poškodenie sietnice oka, tekutina v pľúcach, vracanie krvi, opary, bielkoviny v moči, horúčka,,strata chuti na sex, ťažkosti s dosiahnutím erekcie, infekcia okolo nechtov na rukách, závažné komplikácie tráviaceho traktu, vriedky, malé krvné cievy na koži, hubové infekcie, poškodenie krvných ciev v koži, výtok z pošvy, neplodnosť, zväčšenie pŕs u mužov (gynekomastia)

Neznáme:častosť sa nedá ohadnúť z dostupných údajov

Poškodenie bielej hmoty v mozgu (leukoencefalopatia).

Ak sa vám metotrexát podá intramuskulárne (vnútrosvalovo), môžu sa často objaviť vedľajšie reakcie v mieste podania (pocit pálenia) alebo iné poškodenia (vytvorenie sterilných abscesov (vredov), poškodenie tukového tkaniva). Vnútrosvalové podanie metotrexátu sa v mieste podania dobre toleruje. Pozorovali sa len mierne reakcie na koži v mieste podania, ktoré sa zmierňujú v priebehu liečby.

Metotrexát môže spôsobiť zníženie počtu bielych krviniek a vaša odolnosť voči infekciam sa tak môže znížiť. V prípade, že sa u vás objaví infekcia s príznakmi ako horúčka a závažné zhoršenie vášho bežného stavu, alebo horúčka s príznakmi infekcie v mieste podania ako bolesť hrdla/bolesť hltanu/bolesť v ústach alebo problémy s močením, okamžite kontaktujte vášho lekára. Spraví sa vám krvný test aby sa zistilo, či sa vám znížil počet bielych krviniek (agranulocytóza). Je dôležité informovať vášho lekára o liekoch, ktoré užívate.

Metotrexát môže spôsobiť závažné (niekedy život ohrozujúce) vedľajšie účinky. Preto vám váš lekár spraví vyšetrenia, aby zistil, či sa vám v krvi rozvinuli nejaké abnormality (niečo nezvyčajné, napr. nízky počet bielych krviniek, krvných doštičiek, lymfóm (zhubný nádor lymfatického tkaniva) a zmeny na obličkách a v pečeni.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Methotrexat Ebewe 10 mg/ml

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku naplnenej injekčnej striekačky a na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

Liek sa musí použiť okamžite po otvorení.

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml nesmiete použiť ak roztok nie je číry a obsahuje častice.

Len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Methotrexat Ebewe 10 mg/ml obsahuje

Liečivo je: metotrexát.

1 ml injekčného roztoku obsahuje 10 mg metotrexátu (ako 10,97 mg metotrexátu disodného).

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,75 ml injekčného roztoku obsahuje 7,5 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 1 ml injekčného roztoku obsahuje 10 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 1,5 ml injekčného roztoku obsahuje 15 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 2 ml injekčného roztoku obsahuje 20 mg metotrexátu.

Ďalšie zložky sú: chlorid sodný, hydroxid sodný na úpravu pH a voda na injekciu.

Ako vyzerá Methotrexat Ebewe 10 mg/ml a obsah balenia

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml naplnené injekčné striekačky obsahujú číry, žltý injekčný roztok.

Každá škatuľka obsahuje 1, 4 alebo 5 naplnených injekčných striekačiek s 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml a 2,0 ml injekčného roztoku, injekčné ihly na jednorazové použitie a tampóny napustené alkoholom.

Na trh nemusia byťuvedené všetky veľkosti balenia..

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko	Methotrexat "Ebewe" 10 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Belgicko	Methotrexat Sandoz 10mg/ml, oplossing voor injectie, voorgevulde spuit
Bulharsko	Ebetrexat 10mg/ml, solution for injection, pre-filled syringe
Česká republika	Methotrexat Ebewe 10mg/ml
Nemecko	Methotrexat Sandoz 10mg/ml Injektionslösung, Fertigspritze
Estónsko	Ebetrex 10mg/ml
Španielsko	Methotrexat Ebewe 10mg/ml, solución inyectable en jeringa precargada
Grécko	Ebetrexat 10mg/ml ενέσιμο διάλυμα, προ-γεμισμένες σύριγγες
Maďarsko	Ebetrexat 10mg/ml oldatos injekcio előretöltött fecskendőben
Taliansko	Sactiva 10mg/ml soluzione iniettabile, siringhe preriempite
Litva	Ebetrex 10mg/ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte
Luxembursko	Methotrexat Sandoz 10mg/ml, solution injectable, seringue préremplie
Lotyšsko	Ebetrex 7,5 mg/0,75 ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs Ebetrex 10 mg/1 ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs Ebetrex 15 mg/1,5 ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs Ebetrex 20 mg/2 ml šķīdums injekcijām pilnšļircēs
Poľsko	Ebetrexat
Portugalsko	Metotrexato Sandoz 10 mg/ml Solucão injectável em seringa pré-cheia
Rumunsko	Metotrexat Ebewe 10 mg/ml solutie injectabilă în seringă preumplută
Slovensko	Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Slovinsko	Metotreksat Ebewe 10mg/ml raztopina za injiciranje, napolnjena injekcijska brizga
Veľká Británia	Ebetrex 10mg/ml solution for injection, pre-filled syringe

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v apríli 2014.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Roztok má byť číry a bez obsahu častíc.

Zaobchádzanie s liekom a likvidácia musí byť v súlade s miestnymi požiadavkami na iné cytotoxické lieky. Tehotné zdravotnícke pracovníčky nemajú manipulovať s Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml a/alebo ho podávať.

Len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymipožiadavkami pre cytotoxické látky.

Inkompatibility

Keďže nie sú dostupné štúdie kompatibility tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Neuchovávajte v mrazničke.

Návod na podanie injekcie krok po kroku:

• Otvorte škatuľku a starostlivo si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.

• Vyberte vnútorné balenie, ktoré obsahuje naplnenú injekčnú striekačku a balenie kanyly.

• Otvorte vnútorné balenie stiahnutím záhybu na rohu. Vyberte naplnenú injekčnú striekačku.

• Odstráňte (otočením) sivý gumový uzáver zo striekačky, tak aby ste sa nedotkli otvorenej naplnenej injekčnej striekačky.
  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" name="Bild 2" align="bottom" width="218" height="199" border= "0">

• Injekčnú striekačku vložte späť do vnútorného balenia. Žltý roztok sa neuvoľní.

• Teraz otvorte balenie s kanylou stiahnutím záhybu. Nedotýkajte sa okolo otvoreného sterilného miesta. Aby ste sa tomu vyhli, držte spodnú časť konca balenia kanyly.
  MoR9NPN4j8ruHXY85fACNP2YeBsX6B5puLYHRqXahQW2epg+gCL7/bGCK1FoU0O1Y4xkZXInQZRq84MAyNRI8t3uuo7XlY2OtODWP35C+rA8Wu5fuU/z9kHSIUic5v50THZ/ttU92wZKLgRIlm7ueCRj6Llh5OXRgIpe3Q8Fedd4ZIk+OMyzhkq35OJiYhslfeLmc72Yt241+L2ffeXiuV6WRdhQpMtSUA+T3D3NPac+Zwjlubxw1fdtMsYzDF4BldmsuyOqOAdldw5cAwm93etDlrBhzW1siRNGgv/54tAxM1LacRiKWtfe3VPbLRPsnniBrtTJebIoF74SotBqc/S9+fq8cl80kia4acbniHqOrXgTUdP6Gh5LU2h+jYcv86S2cTOZECQ+m970nS5v3U/qeWwFePtdYqffZ76z7GRrxDfI+d0mGRFLjRdHrmrmVXXCpZdEJIp2qL0SSnXsmbCV4b4eQfwuJaIEBURkaW1FTfdopRWv+CqANYubW7nurmxiOZ+Ck2Bsh7BFTEn6kGcDEtQr/v7k2TcXZ3LhSulNOmU+/3uwnccKVwHRyJ3ZxGIeIZjMubvkA4960y7zCCbjPeNPStj6SpTwcplJmk4mvmzFeipZXgJY+SfEYnLgu/qWocx20zYYT8TuDDN+fsHyNU7CcR3urRQ34Dz68/ZVlc/+Le5p7ydD+C0mnw/vy/Y6Pbd3rBA4mJxZg+8qMTp3tcEDYTQzaEY9Q4t5d1c7N0tGuDQFFkCZWstwGpRBUZTAFBaOF3QUmT0O4m4jp5onTEg4VTa8VpjO1Y6uve+ZoYLGrcWEdrdWCZQccY+ERqNO/DPpZQ/WTSIh3dnMINavTUEdsJjLCs4NfjknjkeSUAGUoIAsItmM88Nrenu67aal20kHy73UpbkM4p3/hgDxBzAdCtuzaNrsNaeeYJGkBcmQcVwXV4+JWcjOEcFATjn7SEOP6TGi6MKmt765QhT+KH458OY/Lwb+Mzn3S7Zm0aVOTyV/llVpOcNFWSb/J/F9hC79vu/XbaHPs0QXs1Icg31NqX2M7aTSHiZASGpdt52iM6cApfgbp20cOG3TyZBL+5ZOGT4v2KTEtxKWcwJcnTrdwxaH2TqiFEl9kr7G/b3VyUC/RY3CfmBKS8yGIxN9Tcf+5wVtK+UsnxHBdi5nJ/4VZzchLjZwxJ8KlIicfPPcb6eOh2eAmRIEJTjS1+1SaV9wzW+017lVFi2KUrRun+61OjXv+SnnJvX9JUEEllyxB+k99JW35Sg8XAwlgmtSZ3j5er1/JAuxnbWiJwJEzhmfx7vOZ6f+FscCorllkdlnKax7M7ECWGnZFO3xwgsHPwKbU+8e3Hdf9HLyRc8MP7dr98WwVDMVGYLBLl+LeFuZcckD0fSP39ot2o8KvdMCtvvMH/uMGziat6okcU9POKqJQ8DZDV1rGgxf3RFl2aKRs7BjhAU3N7ivfjhA3/YGu+CVPBBDMzk5OWedeyK99N+P2dqjgGfpLpbiulLIghB7JFZR3BGnJT88c3LrsVtJElbqCUoJLz36yv4dgTcTTOSuW+Ubee5AQZOkLREVXaQ7XN5NQ2Kq+e8n4RhTRmwgKO/ABuFDM5azv89xBqE8m+08ZEtNdeVxkbRYEhTY4NEkD13Ds0g2n2zvvuWpNqqTzOUa0d7Pqk1l5L7qLonvzm95qjdmm1zjlB4LmS+eOTMjKTHiXvDJwO0HD164Hf7SBAk6mp9tgiwsZ5XcJzdP/Xa6d4WhyBLO5TUB2hlwd6mNdjFTNiUUegtLzNenmJzvIQqUkBRIGrQTqIlvVqqTETnI06XqrAdmZnHZ89aSRi+tqfUelsAggM+aoF7ht9P/JTgov09b5xSLSezfj1H2w5znBzuExT+u//XDh3dDQ65cPnZw94HtWw4dCD57/fbzhHQEHAtsI1Aq5BBpHiILDWQ+7up736qyr3Q32iAlh3dG/06MxeQIlKLxKObr28JJzf8WVTwRbB50HNCmNTBcB4PhqfHosjMGMcWeESj8nBxYSe3+5S1l7xdfmzUenp3W7uUxVEbbB07gHmS6r2aY7Ro19+LZi1MrnLh09250dHxKcnq2JOVXFsGIcVDicHDLts48oIrhlvuox4makTl026yxw8fMWHv0STZlwnpaxSj8t8zcTjuFWFwZFbXkyKL737SxJUQ0OKf5J/DlxT3V6yAOPDvYR21813/G7htRsc+jQ48tGdbUoHbvdDgTQhOiZGN3eRnv+1NiGniya50k2ILxRX8m1AdGUpNuSle8QKUsE4GImTMRfr5/VJt+328NicsV78UDwlqMJZ/iLc9KdzmvyIeHTd8VFBr1MPjAxmkjp++IlkHcinqMAOiGa43IvK0XKou3GN3jElgDK3lTukLx3oWwEotcxoKEMhTxY7tKTs7OOm8/Px8PYwUX44fjrkhEcbBhzrLM9rsuXTPz/KjNMzRXRDJhYbVc0MMc2lp1OMTFis5R0j6KLnsZsrK9t0erEf5N/dy9mvRb/Nu1OJNCAsWQ0pEu/flc0qePj80TSkpy7qwbNG7X02IFez7toeoJ+cV48WZITBL9bxPliVbsDUtAsgYBlQ65dAQXGnQPiQ2c1rVZ3RrVa73/6Yi1oSaRnIHTrkU2ClTmWpfgE/NuzHLewcSmxXsuV6ESRtAL/TSFIZHSBE9EB6D58f6+tbTVhhyIBd81LezwHP8GXkav+j0WBN5Ph8wdX8Pkqu43qYwGK5VOYonk+fWJ2/qMPJrECuEEU3dTXymU5rU7qED2UPrwk/ajb36rcXH8HqfVrcx53S9cf0rpic+exiVnYUKK1VcpMX/lPWNxS91GWaT4CKszRkQbmV/VSVYcKkDKmYd/mB78fYdKnu2WBsUTpZcCYkuU9ujC7rnd3nerWLv1oOXHotJwuGsjE2b7FuHi/be5d9aM/O6yGRNL4AR8MlLfh+VnTVQg4KaRB5jd7CaIz8IQPtFD2vYoT/+KFDG80U30lxQLhDiAzDkNG/jfIUoog9nPzhGYSNmDne8VrDgHlBm6u091Y/1+h2Kx0HTKdl+hToTFyI27sn7UZ7Uqaau37qtpj3Bq50xsrWah4sfky98NCMyybLzjf0VV8bhR0OSogkMp5m/ExH5lBfJul/mny1xG0Xzrajk9h1q8F+vuCYhypRyhcBS3yvx5jZCskC5Oc4JPHT+4a+vGVYvnzZ46duiHbr6dVoVniwKN6KAgedG5omXFQ1D2s8sbx35s6ILp2R/zykcFKEXRg69/wqzB9xUR5xdM0n0lFzrFiOuEA6NKOhkEmPyna/zxAzTLLOnFwpEZK2x8CpNJsUSKnuBB/6OPDbXVep3R1d3bp2q1Gu/VafBRsxZtJx6KwnkhRt6NCpwalmdG4Fd7K/Sl9OfTeZdaPw6E4No3Z0SMS9DL6m5HUEEzowrTyIGpJRY7+aVTYgnJ+ER79v/7ChooDmT/vur4g/BHMQnJKRmZ2bmSGYm3N5fyYAdCd/9rAJ/IM7szoDzqe9H7KuceRNAGpw6w9SLvMxWRh14oaYcosI95qJnSp5V940rfYGU9RyQ2dICmIhZbT0SxlVhbL3vTYDucBvLANcn+GakgdY8H54Dqfvmh4VBhUCrycAwiJRRWgBciuM9BfzW0L7nRv4RBFAukxKv5XqgiUaW6I79ouxOn5cREe2ktpQLKvnsC3RHrNY0zKC1YEBW9PpeyEmgJdmLJXq6Uu1b40UYR7y8a/MF7KwxgbEpMietM2dyLnG1Mn3hsZoVlQYXTuyaVVAnky28OyMDkkZ/TQ1Zm73/gZDnh1IOxJSElCRf/74dgbrYO6d5JIUVQIrbrB4uvaOerZPNmzlgLXLqU4fuk+QQuqdtTdmBXCcoKQoWJTwgytdLPZpQWQSlL07kbZqe/EJpxor/KQvhRVfeLZfjGNk6CME0zRG+Op3YPgAATkjskl5IL2gZx+W0fSuTFlVx2v+uikGXzm4iMvMq9lp667qgs34CO6XPv6pk0q0tuCSgJiZxESe7X6vlF03BUhbgPndA5xA4CrrhWzuNU3u7pHVWmRxYRml7b8yGlk0PtLjUY8zU7KD3v4fO0kOoGI6H63czDqYiAIGV7UJFvicLOiZE5nFF81AtLlQR9bQNTuZVLIKVn11CbpQwm+M7UIwmxvtpxUJCx/E4YCZVz0x08SojvtR/JoqqcdwMR9CN2tmsKQmGNdH2k0lnv1zX4Cn+rmchwRjfZdn+XOJrh2kSGwozej7inFnnl6G+Bp6+EPk2ROcfWcDJ+8HM2TpswNYsVPq9K2eB+uHcCxlGNtC0TUNke6swntlfTSiJ04jnbql5w3oR7mI7RdKFZq7uNXrVr//5fVnw/slevYctUL35p7KJrut2EAvttzclPc4NfR4m0YFw6oUeqaVslYFS2B41yH/GRj08Ypg+G2+jXYEqJ6/43Mo6pWPFC6oB12fkfoLTIEyrGsrY10hq/uEZSV/jvyoIYHls6tW71Xi+zpGmuxs4xrAxtpRhg0ro47eJQxj6ULFnnolEm9+wmXCdksXP35M4nZaVzmiopGqqadyWHpS/3c644NIUlr+u0PMnyNXSl/8gIive+b1RPSqVlK5RMKHu2SfcZwzjEH/Kh1vlY8GIvjmLoRR3NgWFniJwvXyK6VV1YNXjo7zhxpqe69k6ZpR0c1W/MovXLJvbvPz+Mxa/4SK375DxsSSzrAzghN/Hcz3CCg1m7XNlRZIWSpH+ViNgyTfONK6lUIF8i98I5FoVPHXKbXe6iMQx4xpEnhh47cPJmbNbTwEE19bq6KzJFQbiMQYrsBJ7u0jmHz3/MBqUEWXCcEkRbSUODsJzdxHX7sMzCdXMFpci6RQRsY+YVRtfq6y9EPI+Nvnt81fAmlbRO+hZb0umbcqofN4dxVTy2UyznzhmeqrQZUCWRh4nMrnY5RhHd51L/4oTir1uDHhHu/eSOO4xoWFd3rdHVy91Dr3ZxUft1WHnTRN6YI7lFB/XPzlXCEELyyYCNaQwKmkqbHpPvjJ/0lCF8tY5++ZYdxUt/KsU7QMn+cQgK1E2aNPjgo896jFl8MZYwZMnjlwksqyH6Ys09DS1igFvTl38z73qO5aNnvw4fdpavQdYyb2PtlFlXi3OfwrH8Hyu2MXrLtU68nJOr1C6UPNMbgdAyOOliG2maRxGJs6sUPL5z/5kbt64Y0zVgcwyfqflUYxe9fhIbH1ac/1SWMIxcXsRQpHeVx2LjMn5ThLHo4K7Ko3r6GkexUvo3Pbt6+szFBymQvc/c+ZlR06SfbjYb8ah4Dk5laV7BQUuZJHdwXmHZ4vFmouQ+S1RbTcXBN2CbkLIDDkx59q05jfTq6ovSf3aawYZE20Ypyg0L9zKJ7nTugwv1MrxhQ1Go6QtdnT3arg/NNMFh46b0sEOjGnlq1A3WJDGy4+3v2IgnxW27SlhDhF/0eMGjlcH6KW+MUrU5RIn01jjft7We9dp07Nb9y+bveTprXWqOOpYBjSonNAFs4k2bOpZCp/qMgwyjuXqf228kq+YPKMrKhL3YNOjjqq46nU7v6fdxr7nn0gkTdfPbuk/wyv02zhwV3Rryou8xkubqtdte3dhfpkPJLRPMcHb0zTNHfwu6G50j8rxKXfyxV83UoJnFe/yEjg0PWGnG8nC9ce0bqnbyR6HSSZHfKFUZklbb81L8SFZsU5zq3pWtk/vfRlLaMDevw8UrkeVoQNjSTzufDYsFYhdFOXb6nkizhDJ6ufqex6h4x1L5GUCfrermeMNaZl1jEucVUBr5mbHyTYrL9Ts9wZwmVHW/88LfjK3P6M7OTYs6MqKart7pMkwq/ykDuj/pUMNgtmslHG1TmGCq+g1rextdNN2eSOWYWZUBKfLLRq/r6OsQq00uKndXr2pt5t02S2V1MuGfNiCGxGTi222zknrcoEX0j+rBw8cvZJEeKc8iCUOUQ8nzWq7jaVSPc6Kny6KFqEqxp+WcjPmDR1S/Obmtpcn9fsyAo7Ko5T17DGNHQsnpt9qgW2CWD3Ve+VLZ0gJ7ECxbbsp6en/SgFSftNrg2SuJZfwydOyhdOWXpT9VvrwMDnOTl/a9PTlMuregS8BPe849iC7tGwLKz4C24Vvt1B5NdmQwZk4KPb518XTHQ4mxjFHuloYGTb1hgcmkSEe34wylnYglLGvo6uJeu8eaSxHJuY6HEoYwjjnBU+pr9W8b3avVd1iUYjOdfGf31I6NfN0cTy5hKC9oIOIIPpQReckxaSmGpVQEXp4Do8wbr9p/6RjjPwXlfwLHsj/03qByPP5DaOmQ9tJ6/B8BAHls/9xdQgAAAABJRU5ErkJggg==" name="Bild 4" align="bottom" width="229" height="205" border= "0">

• Pridajte kanylu s obalom na injekčnú striekačku a upevnite ju (v smere hodinových ručičiek). Položte injekčnú striekačku na pripravené dostupné miesto.

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" name="Bild 5" align="bottom" width="242" height="225" border= "0">

• Vyberte miesto podania injekcie. Očistite injekčné miesto tampónom namočeným v alkohole, použite rotačný pohyb. Pred podaní injekcie sa tejto časti nedotýkajte.

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" name="Bild 6" align="bottom" width="114" height="263" border= "0">

• Z kanyly stiahnite obal. Obal kanyly položte nabok.

• Sterilnej kanyly sa nedotýkajte. Ak sa tak stane, požiadajte lekára alebo lekárnika o použitie inej kanyly. Dvoma prstami vytvorte kožnú riasu a takmer kolmo prepichnite.

• Kanylu vtlačte úplne do kožnej riasy. Potom pomaly potlačte piest a všetku tekutinu podajte pod kožu.
  

• Opatrne odstráňte kanylu a jemne zatlačte tampón na miesto podania injekcie. Netrite, pretože to môže spôsobiť podráždenie miesta podania injekcie.
  

Aby sa zabránilo akýmkoľvek poraneniam, odhoďte použité striekačky do odpadovej nádoby na ostré predmety.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.:2012/06392

Súhrn Charakteristických vlastnostÍ lieku

1. Názov LIEku

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok

injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

2. kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

1 ml injekčného roztoku obsahuje 10 mg metotrexátu (ako 10,97 mg metotrexátu disodného).

Pomocná látka (pomocné látky) so známym účinkom:

Liek obsahuje 3,8 mg/ml sodíka (0,16 mmol/ml sodíka).

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 0,75 ml obsahuje 7,5 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 1 ml obsahuje 10 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 1,5 ml obsahuje 15 mg metotrexátu.

1 naplnená injekčná striekačka s objemom 2 ml obsahuje 20 mg metotrexátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. lieková forma

Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke.

Číry žltý roztok.

4. Klinické údaje

• Aktívna reumatoidná artritída u dospelých pacientov

• Polyartritické formy ťažkej aktívnej juvenilnej idiopatickej artritídy (JIA), pri ktorej bola odpoveď na liečbu nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) nedostatočná.

• Závažná rezistentná psoriáza, vyraďujúca z normálneho života, ktorá neodpovedá primerane na iné formy liečby ako je fototerapia, PUVA , retinoidy, a ťažká forma psoriatickej artritídy u dospelých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dôležité upozornenie týkajúce sa dávkovania metotrexátu:

Metotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok na liečbu reumatických ochorení alebo ochorení kože sa musí užívať len raz týždenne. Chybné dávkovanie metotrexátu môže viesť k závažným vedľajším účinkom, zahŕňajúcim fatálny priebeh. Prosím prečítajte si veľmi pozorne túto časť Súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok majú predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s premenlivými vlastnosťami lieku a jeho mechanizmom účinku. Methotrexat sa podáva injekčne jedenkrát týždenne.

Pacientovi sa musí zreteľne zdôrazniť že Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztoksa má podávať len raz týždenne.Odporúča sa špecifikovať určitý deň v týždni ako “deň podania injekcie”.

Podanie majú obvykle vykonať zdravotnícki pracovníci. Ak to klinický stav dovoľuje, ošetrujúci lekár môže v osobitných prípadoch, poveriť pacienta, aby si liek podával sám. V takýchto prípadoch musí lekár poskytnúť podrobné pokyny pre podávanie.

Dávka u pacientov s reumatoidnou artritídou:

Odporúča sa, aby sa jeden týždeň pred začiatkom liečby podala parenterálne skúšobná dávka na detekciu idiosynkratických nežiaducich účinkov.

Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg metotrexátu jedenkrát týždenne, podaná subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne. V závislosti od individuálneho účinku ochorenia a znášanlivosti u pacienta možno dávku postupne zvyšovať o 2,5 mg týždenne. Nemá sa prekročiť týždenná dávka 25 mg. Dávky presahujúce 20 mg/týždeň sa však môžu spájať s významným nárastom toxicity, predovšetkým so supresiou kostnej drene. Odpoveď na liečbu možno očakávať asi po 4 - 8 týždňoch. Hneď po dosiahnutí očakávaného terapeutického výsledku sa má dávka postupne znižovať na najnižšiu možnú účinnú udržiavaciu dávku.

Pediatrická populácia

Dávka u detí a dospievajúcich s polyartritickými formami juvenilnej idiopatickej artritídy

Odporúčaná dávka je 10-15 mg/m² telesného povrchu (BSA)/týždeň.V prípade refraktérnej liečby možno týždennú dávku zvýšiť na 20 mg/m²telesného povrchu/týždeň. Po zvýšení dávky sa však vyžaduje zvýšená frekvencia monitorovania.

V dôsledku dostupnosti obmedzených údajov o intravenóznom použití u detí a dospievajúcich je parenterálne podanie obmedzené na subkutánnu a intramuskulárnu injekciu.

Pacienti s JIA sa majú vždy poslať na reumatologické oddelenie špecializujúce sa na liečbu detí/dospievajúcich.

Použitie u detí vo veku < 3 roky sa neodporúča, pretože nie sú dostupné dostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.4).

Dávka u pacientov s ťažkými formami psoriasis vulgarisa psoriatickej artritídy:

Odporúča sa, aby sa jeden týždeň pred začiatkom liečby podala parenterálne skúšobná dávka 5 – 10 mg na detekciu idiosynkratických nežiaducich účinkov. Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg metotrexátu jedenkrát týždenne,podanásubkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne. V prípade potreby je možné dávku zvýšiť, nemá sa však prekročiť maximálna týždenná dávka 30 mg metotrexátu. Odpoveď na liečbu možno zvyčajne očakávať asi po 2 - 6 týždňoch. Hneď po dosiahnutí očakávaného terapeutického výsledku sa má dávka postupne znižovať na najnižšiu možnú účinnú udržiavaciu dávku.

Dávka u pacientov s poškodením funkcie obličiek:

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa má Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok používať s opatrnosťou. Dávka sa má upraviť nasledovne:

Klírens kreatinínu (ml/min)	% dávky, ktorá sa má podať
> 50	100 %
20 ‑ 50	50 %
< 20	Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok sa nesmie používať

Pacienti s poškodením funkcie pečene:

Metotrexát sa má s veľkou opatrnosťou, ak vôbec, podávať pacientom so závažným ochorením pečene v súčasnosti alebo v anamnéze, najmä ak je spôsobené alkoholom. Ak sú hodnoty bilirubínu 5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotrexát je kontraindikovaný.

Starší pacienti:

V dôsledku zníženej funkcie pečene a obličiek, ako aj nižších zásob folátov, ktoré sa objavujú vo vyššom veku, má sa u starších pacientov zvážiť zníženie dávky.

Použitie u pacientov s „tretím distribučným priestorom“ (pleurálny výpotok, vodnatieľka):

Keďže biologický polčas metotrexátu sa môže predĺžiť až na štvornásobok normálnej dĺžky u pacientov, ktorých dávkovanie je obmedzené kvôli akumulácii tekutín v „treťom distribučnom priestore“, môže sa požadovať prerušenie podávania metotrexátu (pozri časť 5.2. a 4.4.)

Dĺžka a spôsob podávania:

Liek je len na jednorazové použitie.

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok sa môže podávať intramuskulárne, intravenózne alebo subkutánne. U dospelých má byť intravenózne podanie vo forme bolusovej injekcie.

Prosím, pozri tiež časť 6.6.

O celkovej dĺžke liečby rozhodne lekár.

Roztok sa musí pred použitím vizuálne skontrolovať.

Smú sa použiť len číre roztoky prakticky bez prítomnosti častíc.

Musí sa zabrániť akémukoľvek kontaktu metotrexátu s kožou a sliznicami! V prípade kontaminácie sa musia postihnuté miesta okamžite opláchnuť dostatočným množstvom vody! Pozri časť 6.6.

Liečba Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml predstavuje dlhodobú liečbu reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, ťažkej formy psoriasis vulgaris a psoriatickej artritídy.

Reumatoidná artritída

U pacientov s reumatoidnou artritídou možno očakávať odpoveď na liečbu po 4-8 týždňoch.Symptómy sa môžu po prerušení liečby vrátiť.

Ťažké formy psoriasis vulgaris a psoriatickej artritídy

Odpoveď na liečbu možno zvyčajne očakávať po 2 ‑ 6 týždňoch.V závislosti od klinického obrazu a zmien laboratórnych parametrov sa v liečbe pokračuje alebo sa ukončí.

Poznámka:

Pri zmene z perorálneho na parenterálne podávanie môže byť potrebné zníženie dávky z dôvodu premenlivej biologickej dostupnosti metotrexátu po perorálnom podaní.

Podľa súčasných liečebných postupov sa môže uvažovať o suplementácii kyseliny listovej alebo kyseliny folínovej.

4.3 Kontraindikácie

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok je kontraindikovaný pri:

• Precitlivenosti na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• Hepatálnej insuficiencii (pozri tiež časť 4.2),

• Nadmernom požívaní alkoholu,

• Renálnej insuficiencii (klírens kreatinínu  20 ml/min, pozri tiež časť 4.2),

• Existujúcich krvných dyskráziách, ako je hypoplázia kostnej drene, leukopénia, trombocytopénia alebo výrazná anémia,

• Imunitnej nedostatočnosti

• Závažnej akútnej alebo chronickej infekcii, ako je tuberkulóza a HIV,

• Stomatitíde, vredoch v ústnej dutine a známom aktívnom vredovom ochorení gastrointestinálneho traktu,

• Gravidite, laktácii (pozri tiež časť 4.6),

• Súbežnom očkovaní živými vakcínami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti musia byť jasne poučení o tom, že sa liečba podáva jedenkrát týždenne, a nie každý deň.

Nesprávne užívanie metotrexátu môže viesť k závažným vedľajším účinkom, vrátane potenciálne smrteľných. Zdravotnícky personál a pacienti majú byť jasne poučení.

Pacienti podstupujúci liečbu majú byť pozorne sledovaní, aby sa znaky možných toxických účinkov alebo nežiaducich reakcií mohli zistiť a bez oneskorenia vyhodnotiť. Preto má metotrexát podávať iba lekár alebo sa má podávať pod dohľadom lekára, ktorý má znalosti a skúsenosti s používaním antimetabolitovej liečby.

Z dôvodu rizika závažných alebo dokonca fatálnych toxických reakcií musí byť pacient dôkladne informovaný o rizikách (vrátane skorých príznakov toxicity) a odporúčaných bezpečnostných opatreniach. Musia byť informovaní o nevyhnutnosti kontaktovať lekára okamžite ako sa objavia symptómy intoxikácie, ako aj o následnom nevyhnutnom monitorovaní symptómov intoxikácie (vrátane pravidelných laboratórnych testov).

Dávky prekračujúce 20 mg/týždeň sa môžu spájať s významným nárastom toxicity, najmä so supresiou kostnej drene.

Bolo hlásené, že metotrexát spôsobuje u ľudí počas liečby a krátko po jej ukončení poruchy fertility, oligospermiu, poruchy menštruačného cyklu a amenoreu. Metotrexát navyše spôsobuje u ľudí embryotoxicitu, potrat a defekty plodov. Z tohto dôvodu sa majú s pacientami vo fertilnom veku prediskutovať možné riziká účinkov na reprodukciu (pozri časť 4.6).

Mužom, liečením metotrexátom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a najmenej 6 mesiacov po jej ukončení. Nakoľko liečba metotrexátom môže viesť k závažným a možným ireverzibilným poruchám v spermatogenéze, muži sa majú informovať o možnosti zmrazenia spermií pred zahájením liečby.

U onkologických pacientov používajúcich liečbu metotrexátom sa zaznamenala encefalopatia/leukoencefalopatia a nemožno ju vylúčiť pri liečbe metotrexátom u neonkologických indikácií.

Treba sa vyhnúťkontaktu metotrexátu s kožou a sliznicami. V prípade kontaminácie treba postihnuté časti opláchnuť veľkým množstvom vody.

Odporúčané vyšetrenia a bezpečnostné opatrenia:

Pred začatím liečby metotrexátom alebo obnovením liečby metotrexátom po období prerušenia:

Kompletné vyšetrenie krvného obrazu s rozborom krviniek a krvných doštičiek, pečeňových enzýmov, bilirubínu, albumínu v sére, röntgenové vyšetrenie hrudníka a testy funkcie obličiek. Ak je to klinicky indikované, má sa vylúčiť tuberkulóza a hepatitída.

Počas liečby (raz týždenne počas prvých dvoch týždňov, potom každé dva týždne počas ďalšieho mesiaca, následne v závislosti od počtu leukocytov a stability pacienta najmenej raz mesačne počas ďalších 6 mesiacov a potom najmenej každé tri mesiace):

Pri zvyšovaní dávky sa má tiež zvážiť častejšia frekvencia sledovania. Obzvlášť starší pacienti majú byť v krátkych intervaloch vyšetrovaní na skoré príznaky toxicity.

1. Vyšetrenie ústnej dutiny a hrdla kvôli zmenám na sliznici

2. Kompletné vyšetrenie krvného obrazu s rozborom krviniek a trombocytov. Metotrexátom

vyvolaná hemopoetická supresia sa môže objaviť náhle a pri zdanlivo bezpečných dávkach. V prípade akéhokoľvek poklesu v počte leukocytov alebo trombocytov sa má liečba okamžite ukončiť a má sa začať vhodná podporná liečba. Pacienti musia byť poučení, aby hlásili všetky znaky a príznaky nasvedčujúce infekcii. U pacientov súbežne užívajúcich lieky s hematotoxickým účinkom (napr. leflunomid) sa má dôkladne sledovať počet krviniek a trombocytov.

Počas dlhodobej liečby metotrexátom sa musí vykonať biopsia kostnej drene.

Funkčné pečeňové testy:

Osobitná pozornosť sa má venovať vzniku hepatálnej toxicity. Liečba sa nesmie začať alebo sa má prerušiť v prípade akýchkoľvek abnormalít vo vyšetreniach funkcie pečene alebo biopsiách pečene alebo ak sa tieto rozvinú počas liečby. Takéto abnormality by sa mali vrátiť do normálu v priebehu dvoch týždňov, po ktorých možno liečbu obnoviť na základe rozhodnutia lekára.

U 13-20% pacientov sa uvádza prechodné dvoj- až troj-násobné zvýšenie transamináz. Pretrvávajúce abnormality v hladinách pečeňových enzýmov a/alebo zníženie sérového albumínu môžu byť príznakom závažnej pečeňovej toxicity.

Enzýmová diagnostika neumožňuje žiadnu spoľahlivú prognózu rozvoja morfologicky rozpoznateľnej pečeňovej toxicity, t.j. aj v prípade normálnej hladiny transamináz môže byť prítomná pečeňová fibróza, identifikovateľná len histologicky, alebo zriedkavejšie aj pečeňová cirhóza.

Neexistuje dôkaz, ktorý by podporoval použitie biopsie pečene na sledovanie hepatálnej toxicity pri reumatologických indikáciách. U pacientov so psoriázou je potreba biopsie pečene pred a počas liečby sporná. Treba vykonať ďalší výskum aby sa potvrdilo, či sériové chemické testy pečene alebo propeptid kolagénu typu III sú postačujúce na stanovenie hepatotoxicity. Hodnotenie sa má vykonávať od prípadu k prípadu a majú sa rozlišovať pacienti bez rizikových faktorov a pacienti s rizikovými faktormi, ako je napr. nadmerné požívanie alkoholu v minulosti, pretrvávajúce zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, ochorenie pečene v anamnéze, rodinná anamnéza hereditárneho ochorenia pečene, diabetes mellitus, obezita a anamnéza významného vystavenia sa účinku hepatotoxických liekov alebo chemikálií a dlhodobá liečba metotrexátom alebo kumulatívne dávky 1,5 g alebo vyššie.

V prípade pretrvávajúceho zvýšenia hladín pečeňových enzýmov sa má zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Z dôvodu potenciálne toxického účinku na pečeň sa počas liečby metotrexátom nemajú užívať ďalšie hepatotoxické lieky, pokiaľ to nie je zjavne nevyhnutné, a má sa vyhnúť požívaniu alkoholu alebo ho minimalizovať (pozri časť 4.5). U pacientov súbežne užívajúcich iné hepatotoxické lieky (napr. leflunomid) sa má vykonať dôkladné sledovanie pečeňových enzýmov. Toto sa tiež vyžaduje počas súbežného podávania hematotoxických liekov.

U pacientov s diabetes mellitus typu 1. (závislým na inzulíne) je potrebná zvýšená opatrnosť, nakoľko počas liečby metotrexátom sa v ojedinelých prípadoch vyvinula pečeňová cirhóza aj bez občasného zvýšenia transamináz.

3. Renálna funkcia sa má sledovať vyšetreniami funkcie obličiek a rozborom moču.

Ak je zvýšená hladina kreatinínu, má sa znížiť dávkovanie. Ak hodnoty kreatinínu v sére prevýšia 2 mg/dl, nemá sa liečiť metotrexátom.

Keďže sa metotrexát vylučuje predovšetkým renálnou cestou, v prípade reálnej insuficiencie sa môžu očakávať zvýšené sérové koncentrácie, ktoré môžu mať za následok závažné nežiaduce účinky. V prípade možného poškodenia funkcie obličiek (napr. u starších pacientov) sa vyžaduje dôkladnejšie monitorovanie. To sa predovšetkým vzťahuje na súbežné podávanie liekov, ktoré ovplyvňujú vylučovanie metotrexátu, spôsobujú poškodenie obličiek (napr. nesteroidné antiflogistiká) alebo ktoré môžu potenciálne viesť k poruchám hematopoézy. V prítomnosti rizikových faktorov, akým je, aj keď len hraničné, poškodenie funkcie pečene, sa neodporúča súbežné podávanie nesteroidných antiflogistík.Toxicitu metotrextrátu môže tiež zosilniť dehydratácia.

4. Dýchacia sústava: Je potrebné spýtať sa pacienta na možné pľúcne dysfunkcie, v prípade nevyhnutnosti vykonať test funkcie pľúc.

Môže sa objaviť akútna alebo chronická intersticiálna pneumonitída, často spojená s eozinofíliou krvi a boli hlásené úmrtia. Príznaky obvykle zahŕňajú dyspnoe, kašeľ (predovšetkým suchý, neproduktívny kašeľ), bolesť v oblasti hrudníka a horúčku, ktoré sa majú sledovať u pacientov pri každej následnej návšteve. Pacienti musia byť informovaní o riziku pneumonitídy a poučení, aby okamžite vyhľadali svojho lekára, ak sa u nich vyvinie pretrvávajúci kašeľ alebo dyspnoe.

Metotrexát sa má vysadiť u pacientov s pulmonálnymi príznakmi a na vylúčenie infekcie a nádorov sa má vykonať dôkladné vyšetrenie (vrátane röntgenového vyšetrenia hrudníka). Ak sa predpokladá, že metotrexát indukuje ochorenie pľúc, má sa začať liečba kortikosteroidmi a liečba metotrexátom sa nemá opätovne začínať.

Pľúcne ochorenia vyvolané metotrexátom neboli vždy úplne reverzibilné.

Postihnutie pľúc si vyžaduje rýchlu diagnostiku a prerušenie liečby metotrexátom. Pľúcne ochorenia vyvolané metotrexátom, ako pneumonitída, sa môžu objaviť ako akútne v ktoromkoľvek štádiu liečby, neboli úplne reverzibilné a boli už hlásené pri všetkých dávkovaniach (vrátane nízkych dávok 7,5 mg/týždeň).

Počas liečby metotrexátom sa môžu objaviť oportúnne infekcie zahŕňajúce pneumocystovú pneumóniu, ktorá môže mať smrteľný priebeh. U pacientov s príznakmi ochorenia pľúc sa má zvážiť možnosť pneumocystovej pneumónie.

U pacientov s poškodenou funkciou pľúc je vyžadovaná špeciálna opatrnosť. Osobitná pozornosť je tiež potrebná pri prítomnosti inaktívnych, chronických infekcií (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída B alebo C) z dôvodu možnej aktivácie týchto infekcií..

5. Metotrexát v dôsledku účinku na imunitný systém môže narúšať odpoveď na očkovanie a ovplyvňuje výsledky imunologických testov. Nemá sa vykonávať súbežné očkovanie živými vakcínami.

6. U pacientov dostávajúcich nízku dávku metotrexátu sa môžu objaviť malígne lymfómy, v tomto prípade sa liečba musí prerušiť. Zlyhanie prejavov znakov spontánnej regresie lymfómu si vyžaduje začatie cytotoxickej liečby.

U pacientov s patologickou akumuláciou tekutín v telesných dutinách („tretí priestor“), akými sú vodnatieľka alebo pleurálny výpotok , je predĺžený biologický polčas metorexátu v plazme.

Pred začatím liečby metotrexátom sa má drenážou odviesť pleurálny výpotok a ascites.

Stavy vedúce k dehydratácii, akými sú zvracanie, hnačka a stomatitída, môžu zvýšiť toxicitu metotrexátu z dôvodu zvýšenia hladín látky. V takýchto prípadoch sa má prerušiť liečba metotrexátom až pokiaľ nezmiznú symptómy.

Dôležité je identifikovať pacientov s možnými zvýšenými hladinami metotrexátu v priebehu 48 hodín po poslednej liečbe metotrexátom, inak môže byť toxicita, spôsobená metotrexátom ireverzibilná.

Hnačka a ulcerózna stomatitída môžu byť toxickými následkami liečby a môžu vyžadovať jej prerušenie, v opačnom prípade sa môže objaviť hemoragická enteritída a smrť v dôsledku perforácie čreva.

Ak sa objaví vracanie krvi, čierne zafarbenie stolice alebo krv v stolici, liečba sa musí prerušiť.

Výživové doplnky s obsahom vitamínov alebo iné prípravky s obsahom kyseliny listovej, kyseliny folínovej alebo ich derivátov môžu znižovať účinnosť metotrexátu.

7. Pediatrická populácia

Použitie u detí vo veku < 3 roky sa neodporúča, pretože nie sú dostupné dostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti v tejto skupine pacientov. (Pozri časť 4.2).

Radiáciou indukovaná dermatitída a popáleniny od slnka sa môžu znova objaviť po liečbe metotrexátom („recall“ reakcia). Počas UV-ožarovania a súbežného podávania metotrexátu sa môžu zhoršiť psoriatické lézie.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke a t.j. je v podstate „bez obsahu sodíka“.

Pred podaním metotrexátu musí byť potvrdené, že žena nie je tehotná. Metotrexát spôsobuje u ľudí embryotoxicitu, potrat a poškodenia plodu. Metotrexát ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu počas doby jeho podávania, čo môže vyústiť do zníženia fertility. Tieto účinky sa javia byť reverzibilné po ukončení liečby. Počas liečby a aspoň 6 mesiacov po nej musia ženy a muži používať účinnú antikoncepciu. Možné riziká účinkov na reprodukciu je treba prediskutovať s pacientami v reprodukčnom veku a ich partneri by mali byť primerane informovaní. (pozri časť 4.6.)

4.5 Liekové a iné interakcie

V experimentoch so zvieratami spôsobili nesteroidné antiflogistiká (NSAID)vrátane kyseliny salicylovej zníženie tubulárnej sekrécie metotrexátu a následkom toho zvýšenie jeho toxických účinkov. V klinických štúdiách, v ktorých sa podávali NSAID a kyselina salicylová ako súbežná liečba u pacientov s reumatoidnou artritídou, sa však zvýšenie vedľajších reakcií nepozorovalo. Liečba reumatoidnej artritídy týmito liekmi môže pokračovať počas liečby metotrexátom nízkymi dávkami, no len pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Pravdepodobnosť prejavov hepatotoxických účinkov metotrexátu zvyšuje pravidelné požívanie alkoholu a podávanie ďalších hepatotoxických liekov.

Pacienti užívajúci potenciálne hepatotoxické lieky počas liečby metotrexátom (napr. leflunomidazatioprin, sulfasalazín a retinoidy) majú byť starostlivo sledovaní z dôvodu možnej zvýšenej hepatotoxicity. Počas liečby Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml je potrebné sa vyhnúť požívaniu alkoholu.

Podávanie ďalších hemotoxických liekov (napr. metamizol) zvyšuje pravdepodobnosť závažných hemotoxických účinkov metotrexátu.

Je potrebné si uvedomiť farmakokinetické interakcie medzi metotrexátom a antikonvulzívami (znižujú hladiny metotrexátu v krvi) a 5- fluóruracilom (zvyšuje sa t½ 5-fluóruracilu).

Salicyláty, fenylbutazón, fenytoín, barbituráty, trankvilizéry, perorálne kontraceptíva, tetracyklíny, deriváty amidopyrínu, sulfónamidy a kyselina p-aminobenzoová vytláčajú metotrexát z väzby na sérový albumín, a preto zvyšujú biologickú dostupnosť (nepriame zvýšenie dávky).

Probenecid a slabé organické kyseliny môžu tiež znižovať tubulárnu sekréciu metotrexátu, a preto tiež spôsobujú nepriame zvýšenia dávky.

Antibiotiká, ako sú penicilíny, glykopeptidy, sulfónamidy, ciprofloxacín a cefalotín, môžu v jednotlivých prípadoch znižovať renálny klírens metotrextátu, takže sa môžu prejaviť zvýšené sérové koncentrácie metotrexátu so súbežnou hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou.

Perorálne antibiotiká, ako sú tetracyklíny, chloramfenikol a neresorbovateľné širokospektrálne antibiotiká, môžu znižovať absorpciu metotrexátu alebo interferovať s enterohepatálnou cirkuláciou metotrexátu v dôsledku inhibície intestinálnej flóry alebo supresie bakteriálneho metabolizmu.

Počas liečby liekmi, ktoré môžu mať vedľajšie účinky postihujúce kostnú dreň (napr. sulfónamidy, trimetoprim/sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimetamín), sa musí zohľadniť riziko výrazného narušenia krvotvorby počas liečby metotrexátom.

Súbežné podávanie liekov, ktoré spôsobujú deficit folátov (napr. sulfónamidy, trimetoprim-

sulfametoxazol), môže viesť k zvýšenej toxicite metotrexátu. Osobitná pozornosť je preto nutná u pacientov s existujúcim deficitom kyseliny listovej.

Na druhej strane, súbežné podávanie liekov obsahujúcich kyselinu folínovú alebo vitamínov, ktoré obsahujú kyselinu listovú alebo jej deriváty, môže znižovať účinnosť metotrexátu.

Pri súbežnom podávaní Methotrexatu Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok s inými antireumatikami (napr. zlúčeniny zlata, penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín, azatioprin, cyklosporín) sa obvykle neočakáva nárast toxických účinkov metotrexátu.

Kombinácia metotrexátu a sulfasalazínu môže zvýšiť účinnosť metotrexátu, avšak súčasne vyvolať viac nežiaducich účinkov spôsobených inhibíciou syntézy kyseliny listovej sulfasalazínom. Takéto nežiaduce účinky sa však pozorovali iba u jednotlivých pacientov v niekoľkých štúdiách.

Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy, ako je omeperazol alebo pantoprazol, môže viesť k interakciám: Súbežné podávanie metotrexátu a omeprazolu viedlo k oneskorenému renálnemu vylučovaniu metotrexátu. V kombinácii s pantoprazolom bolo v jednom prípade hlásené inhibované renálne vylučovanie 7-hydroxymetotrexátu s myalgiou a triaškou.

Metotrexát môže znižovať klírens teofylínu.Preto sa pri súbežnom podávaní s metotrexátom majú monitorovať hladiny teofylínu v krvi.

Počas liečby metotrexátom sa treba vyhnúť nadmernému požívaniu nápojov obsahujúcich kofeín alebo teofylín (káva, nápoje s obsahom kofeínu, čierny čaj), pretože sa môže znížiť účinnosť metotrexátu v dôsledku možných interakcií medzi metotrexátom a metylxantínmi na adenozínových receptoroch.

Keď sa metotrexát kombinuje s leflunomidom, môže sa zvýšiť riziko pancytopénie. Metotrexát vedie k zvýšeniu plazmatickým koncentrácií merkaptopurínov.Preto si ich kombinácia môže vyžadovať úpravu dávkovania.

Najmä v prípade ortopedických výkonov, pri ktorých je vysoká náchylnosť na infekciu, sa musí kombinácia metotrexátu s imunomodulačnými látkami používať s opatrnosťou.

Anestetiká na báze oxidu dusnatého umocňujú účinok metotrexátu na metabolizmus kyseliny listovej a viedli k závažnej nepredvídateľnej myelosupresii a stomatitíde. Toto sa môže znížiť podaním kalciumfolinátu.

Kolestyramín môže zvýšiť mimo-obličkové vylučovanie metotrexátu prerušením enterohepatálnej cirkulácie.

Pri kombinovanej liečbe s inými cytostatikami sa má zohľadniť oneskorenie klírensu metotrexátu.

Rádioterapia počas liečby metotrexátom môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív alebo kostí.

Vzhľadom k možnému účinku na imunitný systém, metotrexát môže skresľovať výsledky vakcinácie a testov (imunologické postupy na zaznamenávanie imunitnej reakcie). Počas liečby metotrexátom sa nesmie vykonávať očkovanie živými vakcínami (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu metotrexátu, najmä počas prvého trimestra (pozri časť 5.3). Metotrexát sa ukázal ako teratogénny u ľudí; hlásili sa prípady úmrtia plodu a/alebo kongenitálne abnormality. Expozícia obmedzeného počtu gravidných žien (42) mala za následok zvýšenú incidenciu (1:14) malformácií (kraniálnych, kardiovaskulárnych a končatín). Keď bola liečba metotrexátom ukončená pred otehotnením, boli hlásené normálne gravidity.U žien v plodnom veku sa pre začiatkom liečby musí s istotou vylúčiť akákoľvek existujúca gravidita použitím vhodného opatrenia, napr. tehotenským testom. Ženy nesmú otehotnieť počas liečby metotrexátom a pacienti v sexuálne zrelom veku (ženy aj muži) musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml injekčný roztoka minimálne 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.4). Ak aj napriek týmto opatreniam žena otehotnie počas tohto obdobia, je nutné ju upozorniť na riziko škodlivých účinkov na dieťa spojených s liečbou.

Dojčenie

Laktácia: Metotrexát prestupuje do materského mlieka a môže vyvolať toxicitu u dojčených detí, liečba je počas obdobia laktácie kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak je počas obdobia laktácie nevyhnutné metotrexát použiť, dojčenie sa musí pred začiatkom liečby ukončiť.

Fertilita

Keďže metotrexát môže byť genotoxický, všetkým ženám, ktoré si prajú otehotnieť sa odporúča konzultácia v genetickom poradenskom centre, a ak je to možné už pred liečbou a muži majú pred začiatkom liečby požiadať o radu ohľadom možnosti kryokonzervácie spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby sa môžu objaviť symptómy spojené s centrálnym nervovým systémom, ako je únava a zmätenosť. Methotrexatu Ebewe 10 mg/ml injekčný roztokmá malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov závisí od úrovne dávkovania a frekvencie podávania Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok. Závažné nežiaduce reakcie sa však môžu vyskytnúť už pri nižších dávkach, čo si vyžaduje, aby lekár v pravidelných krátkych intervaloch monitoroval pacientov.

Väčšina nežiaducich účinkov je reverzibilných, ak sa včas zistia. Keď sa vyskytnú takéto nežiaduce reakcie, má sa znížiť dávkovanie alebo sa má liečba prerušiť a majú sa zohľadniť primerané protiopatrenia (pozri časť 4.9). Liečba metotrexátom sa môže opätovne začať len s opatrnosťou pri dôkladnom zhodnotení nutnosti liečby a so zvýšenou ostražitosťou kvôli možnému opätovnému výskytu toxicity.

Frekvencie v tejto tabuľke sú definované pomocou použitia nasledovnej konvencie:

veľmi časté (1/10), časté (1/100 až < 1/10), menej časté (1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Ďalšie detaily sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Môžu sa vyskytnúť nasledovné nežiaduce účinky:

	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy*					sepsa, oportúnne infekcie (v niektorých prípadoch môžu byť fatálne), infekcie spôsobné cytomegalovíru- som Ďalej sa hlásila nokardióza, histoplazmóza, Cryptoccocus mycosis a diseminovaný herpes simplex.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti				perikarditída, perikardiálna efúzia, perikardiálna tamponáda
Poruchy krvi a lymfatického systému*		leukocytopénia, trombocytopénia, anémia.	pancytopénia agranulocytóza, poruchy krvotvorby.	megaloblastická anémia	závažný priebeh útlmu kostnej drene, aplastická anémia. lymfadenopatia, lymfoproliferatív-ne poruchy (čiastočne reverzibilné), eozinofília a neutropénia. prvé príznaky týchto život ohrozujúcich komplikácií môžu byť: horúčka, bolesť v hrdle, vredovatenie na ústnej sliznici, príznaky podobné chrípke, silný pocit vyyčerpanosti, krvácanie z nosa a kožné krvácanie, použitie metotrexátu má byť okamžite prerušené pri podstatnom znížení počtu krvných buniek
Poruchy imunitného systému *			alergické reakcie, anafylaktický šok		imunosupresia, hypogamaglobu-linémia alergická vaskulitída
Poruchy metabolizmu a výživy			diabetes mellitus
Psychické poruchy			depresia	výkyvy nálad	insomnia
Poruchy nervového systému *		bolesť hlavy, únava, ospalosť	závrat, zmätenosť, záchvaty kŕčov.		bolesť, muskulárna asténia alebo parestézia v končatinách, zmeny vnímania chuti (kovová pachuť), akútna aseptická meningitída s meningizmusom, (paralýza, vracanie),	leukoencefalopa-tia
Poruchy oka				závažné poruchy videnia	konjunktivitída, retinopatia
Poruchy ucha a labyrintu
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)			jednotlivé prípady lymfómu, ktorý v mnohých prípadoch ustúpil po prerušení liečby metotrexátom. V nedávnej štúdii sa nepotvrdilo, že by liečba metotrexátom zvyšovala incidenciu lymfómov.
Poruchy ciev		vaskulitída (ako závažný symptóm toxicity)		hypotenzia, tromboembolic- ké príhody (vrátane arteriálnej a cerebrálnej trombózy, tromboflebitídy, hlbokej žilovej trombózy, trombózy retinálnych žíl, embóĺie pľúc).
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		pľúcne komplikácie v dôsledku intersticiálnej alveolitídy/pneumonití-dy spojené s úmrtím (nezávislé od dávky a dĺžky liečby metotrexátom). typickými príznakmi môžu byť: celkové ochorenie; suchý, dráždivý kašeľ; dýchavičnosť progredujúca do dyspnoe, bolesť hrudníka, horúčka. Ak existuje podozrenie na tieto komplikácie liečba Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml sa musí okamžite prerušiť a musia sa vylúčiť infekcie (vrátane pneumónie).	pľúcna fibróza	faryngitída, apnoe, bronchiálne reakcie ako pri astme s kašľom a dýchavičnosťou a patologické nálezy v teste funkcie pľúc	pneumónia vyvolaná Pneumocystis carinii a iné pľúcne infekcie, chronická obštrukčná choroba pľúc. Pleurálna efúzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu*	strata chuti do jedla, nauzea, vracanie, bolesť brucha, zápal a ulcerácie slizníc ústnej dutiny a hrdla (najmä počas prvých 24-48 hodín po podaní Methotrexatu Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok). stomatitída, dyspepsia,	hnačka (najmä počas prvých 24-48 hodín po podaní Methotrexatu Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok).	gastrointestinál-ne vredy a krvácanie.	enteritída, meléna gingivitída, malabsorpcia	hemateméza, toxický megakolón
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov (ALT [GPT],, AST [GOT], alkalická fosfatáza a bilirubín).		rozvoj stukovatenia pečene, fibróza a cirhóza (napriek častému monitorovaniu a normálnym hodnotám pečeňových enzýmov sa vyskytuje často),;pokles sérového albumínu.	Akútna hepatitída a hepatotoxicita	Reaktivácia chronickej hepatitídy, akútna degenerácia pečene, zlyhanie pečene. Ďalej sa pozorovala hepatitída vyvolaná herpes simplex, hepatitída a insuficiencia pečene (pozri tiež poznámky ohľadom biopsie pečene v časti 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkaniva		exantém, erytém, svrbenie	žihľavka, fotosenzitivizá-cia, zvýšená pigmentácia kože, vypadávanie vlasov, narušené hojenie rán, zvýšený počet reumatických uzlíkov, herpes zoster, bolestivé lézie psoriatických plakov (psoriatické lézie sa môžu zhoršiť pri UV radiácii počas súbežnej liečby metotrexátom (pozri časť 4.4.); závažné toxické reakcie: vaskulitída, herpetiformný exantém kože, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm).	zvýšenie pigmentových zmien nechtov, onycholýza, akné, petechia, ekchymóza multiformný erytém, kožné erytematózne erupcie.	akútna paronychia, furunkulóza, teleangiektázia hidradenitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			artralgia, myalgia, osteoporóza	únavové fraktúry
Poruchy obličiek a močových ciest			zápal a ulcerácia močového mechúra (pravdepodobne s hematúriou), dyzúria.	zlyhanie obličiek, oligúria, anúria, azotemia	proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			po intramuskulárnom podaní metotrexátu sa môžu príležitostne vyskytnúť v mieste podania injekcie lokálne nežiaduce reakcie (pocit pálenia) alebo poškodenie (tvorba sterilných abscesov, deštrukcia tukového tkaniva).		horúčka, subkutánne podanie metotrexátu ukázalo dobrú lokálnu znášanlivosť. Doposiaľ sa pozorovali iba mierne kožné rekcie a ich počet sa počas liečby znižuje.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			zápal a ulcerácia vagíny	Oligospermia, poruchy menštruácie	znížené libido, impotencia, oligospermia, poruchy menštruácie, vaginálny výtok, neplodnosť, gynekomastia

Výskyt a stupeň závažnosti nežiaducich účinkov závisí na stupni dávkovania a frekvencii podávania. Avšak keďže už pri nízkych dávkach sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky, je nevyhnutné, aby pacienti boli pravidelne a v krátkych intervaloch monitorovaní lekárom.

Po intramuskulárnom podaní metotrexátu sa bežne môžu objaviť lokálne vedľajšie reakcie v mieste podania injekcie (pocit pálenia) alebo poškodenie (vytvorenie sterilného abscesu, poškodenie tukového tkaniva). Subkutánne podanie metotrexátu je lokálne dobre tolerované. Boli pozorované len mierne lokálne kožné reakcie, ktoré sa zmierňujú v priebehu liečby.

4.9 Predávkovanie

a) Príznaky predávkovania

Toxické nežiaduce účinky metotrexátu postihujú predovšetkým hematopoetický a gastrointestinálny systém.Symptómy zahŕňajú leukocytopéniu, trombocytopéniu, anémiu, pancytopéniu, neutropéniu, útlm kostnej drene, mukozitídu, stomatitídu, perorálnu ulceráciu, nauzeu, vracanie, gastrointestinálne vredy a gastrointestinálne krvácanie. U niektorých pacientov sa neprejavujú žiadne znaky predávkovania.

Existujú hlásenia o úmrtiach v dôsledku sepsy, septického šoku, zlyhania obličiek a aplastickej anémie.

b) Liečba predávkovania

Špecifické antidotum na neutralizáciu toxických nežiaducich účinkov metotrexátu je kalciumfolinát.

V prípade neúmyselného predávkovania sa má do 1 hodiny intravenózne alebo intramuskulárne podať dávka kalciumfolinátu, ktorá je rovnaká alebo vyššia ako požitá dávka metotrexátu a dávkovanie má pokračovať, kým sa sérové hladiny metotrexátu nedostanú pod 10^-7 mol/l.

V prípadoch extrémneho predávkovania môže byť nevyhnutná hydratácia a alkalizácia moču na zabránenie precipitácie metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v obličkových tubuloch. Ani hemodialýza, ani peritoneálna dialýza nepreukázali zlepšenie vylučovania metotrexátu. Účinný klírens metotrexátu bol hlásený pri akútnej, intermitentnej hemodialýze s použitím vysoko priepustného dialyzátora.

U pacientov s reumatoidnou artritídou, polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, psoriatickou artritídou alebo psoriasis vulgaris, môže podanie kyseliny listovej alebo folínovej znížiť toxicitu metotrexátu (gastrointestinálne symptómy, zápal ústnej dutiny, vypadávanie vlasov a zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov), pozri časť 4.5.Pred použitím prípravkov s obsahom kyseliny listovej sa odporúča monitorovanie hladín vitamínu B₁₂, pretože kyselina listová môže maskovať existujúci deficit vitamínu B₁₂, najmä u dospelých pacientov starších ako 50 rokov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné imunosupresanty, analógy kyseliny listovej,

ATC kód: L01BA01.

Metotrexát je antagonista kyseliny listovej, ktorý patrí do skupiny cytostatík známych ako antimetabolity. Pôsobí kompetitívnou inhibíciou enzýmu dihydrofolátreduktázy, čím inhibuje syntézu DNA. Doteraz sa neobjasnilo, či je účinnosť metotrexátu pri liečbe psoriázy, psoriatickej artritídy a chronickej polyartritídy je spôsobená protizápalovým alebo imunosupresívnym účinkom a v akom rozsahu k týmto účinkom prispieva metotrexátom navodené zvýšenie extracelulárnej koncentrácie adenozínu v zapálených miestach.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa metotrexát absorbuje z gastrointestinálneho traktu.Ak sa podáva v nízkych dávkach (7,5 mg/m²až 80 mg/m²plochy povrchu tela), metotrexát má priemernú biologickú dostupnosť asi 70%, hoci sú možné značné inter- a intraindividuálne rozdiely (25 ‑ 100 %). Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 1-2 hodiny.Subkutánne, intravenózne a intramuskulárne podanie ukázalo podobnú biologickú dostupnosť. Približne 50 % metotrexátu sa viaže na bielkoviny v sére. Po distribúcii sa kumuluje vo forme polyglutamátov najmä v pečeni, obličkách a slezine a môžu sa v nich udržať niekoľko týždňov alebo mesiacov. Pri podávaní v malých množstvách metotrexát prechádza do telesných tekutín v minimálnych množstvách. Po vysokých dávkach (300 mg/kg telesnej hmotnosti) sa v telesných tekutinách namerali koncentrácie medzi 4 až 7 μg/ml. Priemerný terminálny biologický polčas je v priemere 6 ‑ 7 hodín a vyznačuje sa značným rozdielom (3 ‑ 17 hodín). Polčas sa môže predĺžiť na štvornásobok normálnej dĺžky u pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor (pleurálny výpotok, ascites).

Asi 10 % podanej dávky metotrexátu sa metabolizuje v pečeni. Hlavným metabolitom je 7-hydroxymetotrexát.

Vylučovanie sa uskutočňuje prevažne v nezmenenej forme obličkami, predovšetkým glomerulárnou filtráciou a aktívnou sekréciou proximálnym kanálikom.

Približne 5 – 20 % metotrexátu a 1 –5 % 7-hydroxymetotrexátu sa vylučuje žlčou. Existuje zjavné enterohepatálne spätné vstrebávanie.

V prípade poškodenia funkcie obličiek je vylučovanie významne predĺžené. Nie je známe, či je narušená exkrécia u pacientov so zníženou funkciou pečene.

U potkanov a opíc metotrexát prestupuje placentárnou bariérou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Chronická toxicita

Štúdie chronickej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch preukázali toxické účinky vo forme gastrointestinálnych lézií, myelosupresie a hepatotoxicity.

Mutagénny a karcinogénny potenciál

Dlhodobé štúdie na potkanoch, myšiach a škrečkoch nepreukázali žiadny dôkaz tumorogénneho potenciálu metotrexátu. Metotrexát indukuje génové a chromozómové mutácie in vitroaj in vivo.U ľudí existuje podozrenie na mutagénny účinok.

Reprodukčná toxikológia

Teratogénne účinky boli identifikované u štyroch druhov zvierat (potkany, myši, králiky, mačky).U opíc druhu Rhesussa nevyskytli žiadne malformácie porovnateľné s tými, ktoré sa vyskytli u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Hydroxid sodný na úpravu pH

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility s inými parenterálnymi liekmi, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Liek sa musí použiť okamžite po otvorení. Pozri časť 6.6.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Methotrexat Ebewe 10 mg/ml injekčný roztok je dostupný v naplnených injekčných striekačkách z bezfareného skla (sklo typ I podľa Ph. Eur.) s objemom 1,25 ml, 2,25 ml a 3 ml s hrotovým uzáverom z elastoméru a piestovou zátkou z elastoméru.

Každá škatuľka obsahuje 1, 4 alebo 5 naplnených injekčných striekačiek, ktoré obsahujú 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml a 2,0 ml injekčného roztoku,,injekčné ihly na jednorazové použitie a tampóny napustené alkoholom.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Spôsob zaobchádzania s liekom a jeho likvidácia musia byť v súlade s miestnymi požiadavkami na zaobchádzanie a likvidáciu iných cytotoxických liekov. Gravidné zdravotnícke pracovníčky nesmú manipulovať s Methotrexatom Ebewe 10 mg/ml a/alebo ho podávať.

Len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymipožiadavkami pre cytotoxické látky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0538/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

29.9.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2014