Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. : 2012/04304

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Klimodien 2/2 mg

obalené tablety

estradiol valerát 2,0 mg a dienogest 2,0 mg

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, než začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:¹

1. Čo je Klimodien 2/2 mg a na čo sa používa 6

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Klimodien 2/2 mg 8

Zdravotný stav (anamnéza) a pravidelné kontroly 8

Neužívajte Klimodien 2/2 mg 9

Upozornenia a opatrenia .......................................................................................................................11

HSL a rakovina 16

Účinok HSL na srdce a krvný obeh 13

Ostatné stavy 27

Iné lieky a Klimodien 2/2 mg 28

Laboratórne testy 29

Tehotenstvo a dojčenie 30

Vedenie vozidiel a obsluha strojov 31

Klimodien 2/2 mg obsahuje sacharózu, laktózu a glukózu......................................................................31

3. Ako užívať Klimodien 2/2 mg 32

Ak užijete viac tabliet Klimodienu 2/2 mg, ako máte 33

Ak zabudnete užiť Klimodien 2/2 mg 34

Ak prestanete užívať Klimodien 2/2 mg 34

Ak sa musíte podrobiť chirurgickému výkonu 35

4. Možné vedľajšie účinky 36

5. Ako uchovávať Klimodien 2/2 mg 43

6. Obsah balenia a ďalšie informácie 44

1. Čo je Klimodien 2/2 mg a na čo sa používa

Klimodien 2/2 mg je liek na náhradnú hormonálnu liečbu (HSL). Obsahuje dva typy ženských hormónov, estrogén a gestagén. Klimodien 2/2 mg používajú ženy po menopauze minimálne 12 mesiacov od ich poslednej prirodzenej menštruácie a ktoré majú stále maternicu.

Klimodien 2/2 mg sa používa na:

Úľavu od príznakov vyskytujúcich sa v období po prechode

V období prechodu klesá množstvo estrogénu, ktoré tvorí ženské telo. Toto môže vyvolať príznaky, ako je horúčava v tvári, na krku a na hrudi (návaly horúčavy). Klimodien 2/2 mg tieto príznaky po prechode zmierňuje. Klimodien 2/2 mg vám predpíšu, iba ak tieto príznaky vážne znepríjemňujú váš každodenný život.

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Klimodien 2/2 mg

Zdravotný stav (anamnéza) a pravidelné kontroly

Používanie HSL prináša riziká, ktoré sa musia posúdiť pri rozhodovaní o začatí alebo o pokračovaní užívania.

Skúsenosti s liečbou žien v predčasnom prechode (z dôvodu vyhasnutia funkcie vaječníkov alebo z dôvodu operácie) sú obmedzené. Ak máte predčasnú menopauzu, riziko užívania HSL môže byť odlišné. Porozprávajte sa o tom s lekárom.

Než začnete užívať (alebo znovu užívať) HSL, lekár sa vás bude pýtať na priebeh vášho zdravotného stavu a na priebeh zdravotného stavu vašej rodiny. Môže sa rozhodnúť vykonať telesné vyšetrenie. To môže zahŕňať vyšetrenie prsníkov, a/alebo, ak je to potrebné, môže vás vyšetriť vnútorne.

Po začatí užívania Klimodienu 2/2 mg musíte navštevovať svojho lekára kvôli pravidelným kontrolám (najmenej raz ročne). Počas týchto kontrol môže s vami lekár diskutovať o prínosoch a rizikách pokračovania liečby Klimodienom 2/2 mg.

• Podľa odporúčania vášho lekára si dávajte pravidelne vyšetriť prsníky.

Neužívajte Klimodien 2/2 mg:

ak sa na vás vzťahuje čokoľvek z nasledovného. Ak si nie ste istá ohľadom niektorého z bodov, uvedených nižšie, porozprávajte sa o tom s lekárom, predtým ako začnete užívaťKlimodien 2/2 mg.

Neužívajte Klimodien 2/2 mg:

• ak máte alebo ste niekedy mali rakovinu prsníka alebo ak existuje podozrenie, že máte toto ochorenie

• ak máte zhubný nádor, ktorý je citlivý na estrogény, ako je rakovina výstelky maternice (endometria), alebo existuje podozrenie na tento nádor

• ak máte krvácanie z pošvy, ktorého príčina nie je známa

• ak máte nadmerné zhrubnutie výstelky maternice (hyperplázia endometria), ktoré sa nelieči

• ak máte alebo ste niekedy mali krvnú zrazeninu v žile (trombóza), napríklad v nohách (hlboká žilová trombóza) alebo v pľúcach (pľúcna embólia)

• ak máte poruchu zrážavosti krvi (ako je nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu)

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie, vyvolané krvnou zrazeninou v tepnách, ako je srdcový (infarkt), mozgová porážka alebo angina

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene a hodnoty vašich pečeňových testov sa ešte nevrátili na normálne hodnoty

• ak máte zriedkavé ochorenie krvi nazývané porfýria, ktoré sa dedí v rámci rodiny (dedičná porucha)

• ak máte alergiu (precitlivenosť) na estrogény, gestagény alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku tohto lieku (uvedených v časti 6).

• Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto stavov prvý raz až v priebehu užívania Klimodienu 2/2 mg, prerušte hneď užívanie a okamžite sa poraďte s lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Ak sa u vás niekedy vyskytol niektorý z nasledovných stavov, pred začatím liečby to povedzte lekárovi, pretože v priebehu liečby Klimodienom 2/2 mg sa tieto stavy môžu vrátiť alebo zhoršiť. Ak sa tak stane, budete musieť navštevovať lekára častejšie kvôli prehliadke týchto stavov:

• fibroidy v maternici

• rast výstelky maternice mimo maternice (endometrióza) alebo nadmerný rast výstelky maternice (hyperplázia endometria) v minulosti

• zvýšené riziko tvorby krvných zrazením (pozri „Krvné zrazeniny v žile (trombóza)“

• zvýšené riziko rakoviny citlivej na estrogény (akou je rakovina prsníka, ktorú mala matka, sestra alebo stará matka)

• vysoký krvný tlak

• porucha pečene, akou je nezhubný nádor pečene

• cukrovka

• žlčové kamene

• migréna alebo ťažké bolesti hlavy

• porucha imunitného systému, ktorá postihuje viaceré telesné orgány (systémový lupus erytematosus, SLE)

• epilepsia

• astma

• ochorenie, postihujúce ušný bubienok a sluch (otoskleróza)

• veľmi vysoká hladina tukov v krvi (triglyceridy)

• zadržiavanie tekutiny kvôli srdcovým alebo obličkovým ťažkostiam

• hereditárny (dedičný) angioedém, lieky s obsahom estrogénov môžu vyvolať príznaky angioedému alebo ich zhoršiť. Ak spozorujete príznaky angioedému, ako je opuch tváre, jazyka a/alebo hrdla a/alebo ťažkosti s prehĺtaním či žihľavku spolu s ťažkosťami s dýchaním musíte okamžite vyhľadať lekára.

Prestaňte užívať Klimodien 2/2 mg a okamžite vyhľadajte lekára

Ak počas užívania HSL spozorujete čokoľvek z nasledovného:

• ktorýkoľvek zo stavov, uvedených v časti „Neužívajte Klimodien 2/2 mg“

• zožltnutie kože alebo očných bielkov (žltačka). Toto môže byť znakom ochorenia pečene

• prudký vzostup krvného tlaku (príznakom môže byť bolesť hlavy, únava, závrat)

• prvý výskyt bolestí hlavy, ktoré sa podobajú na migrénu

• ak otehotniete

• ak spozorujete znaky krvnej zrazeniny, ako je

• bolestivý opuch a sčervenanie nôh

• náhla bolesť na hrudníku

• ťažkosti s dýchaním

Viac informácií nájdete v časti „Krvné zrazeniny v žile (trombóza)“

Poznámka: Klimodien 2/2 mg nie je kontraceptívum. Ak uplynulo menej ako 12 mesiacov od vašej poslednej menštruácie alebo ak ešte nemáte 50 rokov, môže byť ešte stále potrebné použitie dodatočnej antikoncepcie, aby sa zabránilo tehotenstvu. Poraďte sa s lekárom.

HSL a rakovina

Nadmerné zhrubnutie výstelky maternice (hyperplázia endometria) a rakovina výstelky maternice (rakovina endometria).

Pri užívaní HSL, ktorá obsahuje iba samotný estrogén, sa zvýši riziko nadmerného zhrubnutia výstelky maternice (hyperplázia endometria) a rakoviny výstelky maternice (rakovina endometria). Gestagén, ktorý sa nachádza v Klimodiene 2/2 mg vás ochráni pred týmto zvýšeným rizikom.

Nepravidelné krvácanie

V priebehu prvých 3 – 6 mesiacov užívania Klimodienu 2/2 mg sa môže u vás objaviť nepravidelné krvácanie alebo kvapky krvi (špinenie).

Ak však toto nepravidelné krvácanie:

• pokračuje aj po prvých 6 mesiacoch

• začne po viac ako 6 mesiacoch od začiatku užívania Klimodienu 2/2 mg

• pokračuje aj po ukončení užívania Klimodienu 2/2 mg,

vyhľadajte lekára čo najskôr.

Rakovina prsníka

Dôkazy naznačujú, že užívanie kombinovanej HSL estrogén – gestagén a možno aj užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén zvyšuje riziko rakoviny prsníka. Toto dodatočné riziko závisí od dĺžky užívania HSL. Dodatočné riziko sa prejaví v priebehu niekoľkých rokov, avšak po niekoľkých rokoch (najviac 5) od ukončenia liečby sa vráti do normálu.

Porovnanie

V priemere u 9 až 14 žien z 1 000 vo veku medzi 50 až 79 rokmi, ktoré neužívajú HSL, sa po 5 rokoch diagnostikuje rakovina prsníka. U žien vo veku medzi 50 až 79 rokmi, ktoré užívajú HSL estrogén – gestagén 5 rokov, bude počet prípadov 13 až 20 na 1 000 užívateliek (t.j. 4 až 6 prípadov navyše).

• Pravidelne si vyšetrujte prsníky. Navštívte lekára, ak zistíte zmeny, ako sú:

• priehlbinky v koži

• zmeny na bradavkách

• akékoľvek viditeľné alebo hmatateľné hrčky

Rakovina vaječníkov

Rakovina vaječníkov je zriedkavá. U žien, ktoré užívali HSL aspoň 5 až 10 rokov sa hlásilo nepatrne zvýšené riziko rakoviny vaječníkov.

V priemere u asi 2 žien z 1 000 vo veku medzi 50 až 69 rokmi, ktoré neužívajú HSL, sa po 5 rokoch diagnostikuje rakovina vaječníkov. U žien, ktoré užívajú HSL 5 rokov, budú 2 až 3 prípady na 1 000 užívateliek (t.j. až po 1 prípad navyše).

Pôsobenie HSL na srdce a krvný obeh

Krvné zrazeniny v žile (trombóza)

Riziko krvných zrazenín v žile je u užívateliek HSL 1,3 až 3-násobne vyššie ako u neužívateliek, najmä počas prvého roku užívania.

Krvné zrazeniny môžu byť závažné a ak sa niektorá dostane do pľúc, môže vyvolať bolesť na hrudníku, dýchavičnosť, stratu vedomia alebo dokonca smrť.

Pravdepodobnosť krvnej zrazeniny v žilách sa zvyšuje s pribúdajúcim vekom a v prípade, že sa na vás vzťahuje čokoľvek z nasledovného. Ak sa vás týka ktorákoľvek z týchto situácií, oznámte to lekárovi:

• nie ste schopná dlhej chôdze kvôli väčšiemu chirurgickému výkonu, poraneniu alebo chorobe (pozrite aj časť 3 „Ak sa musíte podrobiť chirurgickému výkonu“).

• máte výraznú nadváhu (BMI > 30 kg/m²)

• máte nejaký problém so zrážavosťou krvi, ktorý si vyžaduje dlhodobú liečbu liekmi, zabraňujúcimi tvorbe krvných zrazenín

• niektorý z vašich priamych príbuzných niekedy mal krvnú zrazeninu v nohe, pľúcach alebo v inom orgáne

• máte systémový lupus erytematosus

• máte rakovinu.

Popis znakov krvnej zrazeniny nájdete v „Prestaňte užívať Klimodien 2/2 mg a okamžite vyhľadajte lekára“.

Porovnanie

U päťdesiatročných žien, ktoré neužívali HSL, možno po piatich rokoch v priemere u 4 až 7 z 1 000 očakávať výskyt krvnej zrazeniny v žile.

U päťdesiatročných žien, ktoré 5 rokov užívali estrogénovú – gestagénovú HSL, bude takýchto prípadov 9 až 12 na 1 000 užívateliek (t.j. 5 prípadov navyše).

Ochorenie srdca (srdcový infarkt)

Nie je žiadny dôkaz, že by HSL chránila pred srdcovým infarktom.

U žien nad 60 rokov, užívajúcich estrogénovú – gestagénovú HSL, je nepatrne väčšia pravdepodobnosť vývoja srdcového ochorenia než u žien, ktoré žiadnu HSL neužívajú.

Mozgová porážka

U užívateliek HSL je 1,5-násobne vyššie riziko mozgovej porážky oproti neužívateľkám. Počet dodatočných prípadov mozgovej porážky z dôvodu užívania HSL vekom stúpa.

Porovnanie

U päťdesiatročných žien, ktoré neužívali HSL, možno po piatich rokoch v priemere u 8 z 1 000 očakávať výskyt mozgovej porážky. U päťdesiatročných žien, ktoré 5 rokov užívali HSL, bude takýchto prípadov 11 na 1 000 užívateliek (t.j. 3 prípady navyše).

Ostatné stavy

• HSL nechráni pred ubúdaním pamäte. U žien, ktoré začali užívať HSL po 65. roku veku sa objavili určité dôkazy o vyššom rozsahu ubúdania pamäte. Poraďte sa s lekárom.

Iné lieky a Klimodien 2/2 mg

Niektoré lieky môžu ovplyvňovať pôsobenie Klimodienu 2/2 mg. To môže viesť k nepravidelnému krvácaniu. Týka sa to nasledovných liekov:

• lieky na liečbu epilepsie (ako je fenobarbital, fenytoín, karbamazepín)

• lieky na liečbu tuberkulózy (ako je rifampicín a rifabutín)

• lieky na liečbu infekcie HIV (napr. nevirapín, efavirenez, nelfinavir a ritonavir)

• rastlinné liek obsahujúci ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

• Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Laboratórne testy

Ak potrebujete vyšetrenie krvi, povedzte lekárovi alebo zdravotnej sestre, že užívate Klimodien 2/2 mg, pretože tento liek môže ovplyvniť výsledky iných testov.

Tehotenstvo a dojčenie

Klimodien 2/2 mg sa používa len u žien po prechode (menopauze). V prípade otehotnenia okamžite prestaňte užívať Klimodien 2/2 mg a oznámte to svojmu lekárovi.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie sú žiadne náznaky, že by užívanie Klimodienu 2/2 mg ovplyvňovalo vedenie vozidiel a obsluhu strojov.

Klimodien 2/2 mg obsahuje sacharózu, laktózu a glukózu

Klimodien 2/2 mg obsahuje sacharózu, laktózu a glukózu (druhy cukrov). Ak neznášate niektoré cukry, konzultujte to so svojím lekárom pred začatím užívania Klimodienu 2/2 mg.

3. Ako užívať Klimodien 2/2 mg

Lekár sa bude usilovať vám predpísať čo najnižšiu dávku na liečbu príznakov na čo najkratšie potrebné obdobie. Ak sa domnievate, že je dávka príliš silná alebo nie je dostatočne silná, povedzte to lekárovi.

Vždy užívajte Klimodien 2/2 mg presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Váš lekár rozhodne, ako dlho máte Klimodien 2/2 mg užívať.

Užívajte jednu tabletu denne, pokiaľ možno v rovnakom čase. Tabletu prehltnite celú a zapite vodou. Klimodien 2/2 mg môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Po vypotrebovaní vášho súčasného balenia začnite na ďalší deň užívať tablety z ďalšieho kalendárneho balenia tabliet.

Nerobte prestávky v užívaní medzi jednotlivými baleniami.

Ak používate inú HSL: pokračujte v užívaní až kým nespotrebujete súčasné balenie a v danom mesiaci neužijete všetky tablety. Klimodien 2/2 mg začnite užívať na ďalší deň. Nerobte si prestávku medzi vašimi predchádzajúcimi tabletami a tabletami Klimodienu 2/2 mg.

Ak je to vaša prvá HSL: tablety Klimodienu 2/2 mg môžete začať užívať ktorýkoľvek deň.

Ak užijete viac tabliet Klimodienu 2/2 mg, ako máte

Ak ste omylom užili príliš mnoho tabliet Klimodienu 2/2 mg, možno pocítite nevoľnosť, budete vracať alebo sa dostaví krvácanie, podobné menštruačnému. Nie je potrebná osobitná liečba, ale ak máte obavy, mali by ste sa poradiť so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť Klimodien 2/2 mg

Ak zabudnete vo zvyčajnom čase užiť Klimodien 2/2 mg a neuplynulo ešte 24 hodín, užite tabletu čo najskôr. Ďalšiu tabletu užijete vo zvyčajnom čase.

Ak uplynulo viac ako 24 hodín, odstráňte zabudnutú tabletu z balenia. Pokračujte v užívaní zvyšku tabliet každý deň vo zvyčajný čas. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak zabudnete užiť tabletu viac dní, možno sa dostaví nepravidelné krvácanie.

Ak prestanete užívať Klimodien 2/2 mg

Môžu sa znovu objaviť zvyčajné príznaky prechodu, ako sú návaly horúčavy, poruchy spánku, nervozita, závrat alebo suchosť v pošve. Keď prestanete užívať Klimodien 2/2 mg, môže u vás začať ubúdanie kostnej hmoty. Ak chcete prestať užívať Klimodien 2/2 mg, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak sa musíte podrobiť chirurgickému výkonu

Ak idete na chirurgický zákrok, povedzte chirurgovi, že užívate Klimodien 2/2 mg. Možno bude potrebné prerušiť užívanie Klimodienu 2/2 mg asi 4 až 6 týždňov pred operáciou, aby sa znížilo riziko krvnej zrazeniny (pozri časť 2 „Krvné zrazeniny v žile“). Poraďte sa lekárom, kedy môžete znovu začať užívať Klimodien 2/2 mg.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

V porovnaní so ženami, neužívajúcimi HSL, sa u žien, užívajúcich HSL častejšie hlásili nasledovné ochorenia:

• rakovina prsníka

• nadmerný rast alebo zhubné bujnenie výstelky maternice (hyperplázia endometria alebo rakovina)

• rakovina vaječníkov

• krvné zrazeniny v žilách nôh alebo pľúc (venózny trombembolizmus)

• srdcové ťažkosti

• mozgová porážka

• možné ubúdanie pamäte, ak sa HSL začne užívať po 65. roku veku

Viac sa o týchto vedľajších účinkoch dozviete v časti 2.

Zoznam vedľajších účinkov, spojených s užívaním Klimodienu 2/2 mg, sa nachádza nižšie.

Veľmi časté vedľajšie účinky:

• neočakávané krvácanie, podobné menštruačnému (pozri aj časť 2 „Klimodien 2/2 mg a rakovina/ Rakovina výstelky maternice“)

• napätie v prsníkoch

• bolestivé prsníky

Neočakávané krvácanie, podobné menštruačnému sa objavuje v priebehu niekoľkých prvých mesiacov liečby Klimodienom 2/2 mg. Je zvyčajne prechodné a s pokračujúcou liečbou obyčajne zmizne. Ak nezmizne, obráťte sa na svojho lekára.

Časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z každých 100 pacientov):

• bolesť hlavy, migréna, závrat, únava, úzkosť, depresívna nálada

• vysoký krvný tlak, zhoršenie vysokého krvného tlaku

• pocit nevoľnosti, bolesť brucha, hnačka, zvýšenie gamaglutaryltransferázy (enzýmu)

• zhrubnutie výstelky maternice, zápal pohlavných orgánov, opuchnuté prsníky

• návaly horúčavy

• zmeny telesnej hmotnosti, afta

Menej časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z každých 1 000 pacientov):

• nespavosť, nervozita

• zápal žíl, krvná zrazenina v žile (bolesť dolných končatín), bolestivosť žíl

• zápcha, nafúknuté brucho (opuch), zápal žalúdka

• nadmerné potenie, strata vlasov, rôzne kožné stavy, ako je exantém, ekzém a akné podobné akneiformnému zápalu kože

• zmeny vo vaginálnej sekrécii, hrčky v prsníkoch (fibrocystické ochorenie)

• alergické reakcie

• zadržiavanie tekutín v nohách, zmeny krvných tukov, zvýšenie krvného cukru, zmena v pohlavnej túžbe, svalové kŕče, málokrvnosť

Zriedkavévedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z každých 10 000 pacientov):

• depresia

• poruchy videnia

• palpitácie (búšenie srdca)

• porucha trávenia, poruchy pečeňových enzýmov

• zvýšená veľkosť fibroidov

• zvýšená chuť do jedla.

Pri ostatných HSL sa hlásili nasledovné vedľajšie účinky:

• žlčníkové ťažkosti

• rozličné kožné poruchy:

• zmena farby pokožky, najmä na tvári alebo krku, známa ako „tehotenské škvrny“ (chloazma)

• čevenkasté bolestivé uzlíky na koži (nodózny erytém)

• vyrážka vo forme červeného oválneho výsevu alebo pľuzgieriky (multiformný erytém)

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Klimodien 2/2 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Klimodien 2/2 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Klimodien 2/2 mg si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nevyhadzujte lieky odpadovou vodou domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Klimodien 2/2 mg obsahuje

Liečivású estradiolvalerát a dienogest. Každá tableta obsahuje 2,0 mg estradiolvalerátu 2 mg dienogestu.

Ďalšie zložkysú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, predželatínovaný kukuričný škrob, povidón 25 (E1201) a magnéziumstrearát (E470b). Zložky obalu tablety sú sacharóza, roztok glukózy, kalciumkarbonát(E 170), povidón 25 (E1201), makrogol 35 000, karnaubský vosk, oxid titaničitý (E 171) a červený oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Klimodien 2/2 mg a obsah balenia

Tablety Klimodienu 2/2 mg sú bledo ružové, lesklé, okrúhle.

Dodávajú sa v blistrových baleniach po 28 tabliet, s jednotlivými dňami týždňa vytlačenými na blistri. Dostupné sú škatuľky, obsahujúce jeden alebo tri blistre.

1. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Bayer Pharma AG

D-13342 Berlín, Nemecko

Výrobca

Bayer Pharma AG

Müllerstrasse 170 – 178

13353 Berlín, Nemecko

a

Bayer Weimar GmbH und Co. KG

Döbereinerstrasse 20

99427 Weimar

Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy schválená v máji 2013.

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. : 2012/04304

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Klimodien 2/2 mg

obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá obalená tableta obsahuje: estradioli valeras 2,0 mg a dienogestum 2,0 mg.

Pomocné látky: monohydrát laktózy 27,8 mg, sacharóza 23,7 mg, roztok glukózy 1,7 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Obalená tableta

Bledo ružová, lesklá, okrúhla.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna substitučná terapia (HRT) pri symptómoch estrogénovej deficiencie u žien, ktoré sú aspoň jeden rok po menopauze a majú ešte maternicu.

Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na perorálne použitie.

• Ako začať užívať Klimodien 2/2 mg

Ženy, ktoré nepodstupujú hormonálnu substitučnú terapiu (HRT), alebo ženy, ktoré prechádzajú z iného nepretržite podávaného kombinovaného HRT lieku, môžu začať s liečbou kedykoľvek.

Ženy prechádzajúce z nepretržitého sekvenčného režimu hormonálnej substitučnej terapie majú začať liečbu v deň nasledujúci po dokončení predchádzajúceho režimu.

Ženy prechádzajúce z cyklického režimu hormonálnej substitučnej terapie majú začať liečbu v deň po období liečby bez užívania tabliet.

• Dávkovanie

Užíva sa jedna obalená tableta denne. Každé blistrové balenie obsahuje tablety na 28 dňovú liečbu.

• Podávanie

Tablety sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa tekutinou. Liečba je nepretržitá, čo znamená, že ďalšie balenie sa začína užívať ihneď, bez prerušenia. Tablety sa majú najvhodnejšie užívať každý deň v rovnakom čase. V prípade, že sa zabudne užiť tableta, treba ju užiť čo najskôr. Ak uplynulo viac ako 24 hodín, nemusí sa užiť žiadna tableta navyše. Ak sa zabudne užiť viac tabliet, môže sa vyskytnúť krvácanie.

Na začatie a pokračovanie liečby postmenopauzálnych príznakov treba užívať najnižšiu účinnú dávku počas čo najkratšieho obdobia (pozri aj časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Diagnostikovaná prekonaná rakovina prsníka alebo podozrenie na rakovinu prsníka

• Diagnostikované estrogén-dependentné zhubné nádory alebo podozrenie na ne (napr. endometriálny karcinóm)

• Neobjasnené genitálne krvácanie

• Neliečená endometriálna hyperplázia

• Prekonaný alebo v súčasnosti existujúci venózny trombembolizmus (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)

• Aktívne alebo nedávno prekonané arteriálne trombembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu)

• Známe trombofilné poruchy (napr. deficit proteínu C, proteínu S a antitrombínu, pozri časť 4.4)

• Akútne ochorenie pečene alebo v minulosti prekonané ochorenie pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátili na normálne hodnoty

• Porfýria

Známa precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na liečbu postmenopauzálnych príznakov sa má HST začať iba pri výskyte príznakov, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch treba aspoň raz ročne starostlivo zhodnotiť riziká a prínosy a HST má pokračovať iba dovtedy, kým prínosy prevažujú nad rizikami.

Dôkazy, týkajúce sa rizík, spojených s používaním HST v liečbe predčasnej menopauzy, sú obmedzené. Z dôvodu nízkej úrovne absolútneho rizika u mladších žien, však môže byť pre tieto ženy vyváženosť prínosov a rizík priaznivejšia než u starších žien.

Lekárske vyšetrenie a následné kontroly

Pred začatím alebo obnovením HST sa má zistiť úplná osobná a rodinná zdravotná anamnéza. Lekárska prehliadka (vrátane panvy a prsníkov) sa má vykonávať na jej základe a podľa kontraindikácií a upozornení týkajúcich sa používania lieku. Počas liečby sa odporúča vykonávať periodické kontroly s frekvenciou a rozsahom individuálne prispôsobeným pre každú ženu. Ženy majú byť informované, aké zmeny v prsníkoch treba nahlásiť lekárovi alebo zdravotnej sestre. Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích techník, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade s aktuálnymi akceptovanými skríningovými postupmi upravenými podľa klinických potrieb jednotlivých pacientok.

Stavy, ktoré si vyžadujú sledovanie

V prípade výskytu niektorých z nasledovných stavov v súčasnosti alebo v minulosti, alebo ak došlo k ich zhoršeniu počas gravidity alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacientku treba dôsledne sledovať. Treba zohľadniť, že tieto stavy sa môžu počas liečby liekom Klimodienom vyskytnúť znova alebo zhoršiť, a to najmä v nasledovných prípadoch:

• leiomyóm (maternicové fibroidy) alebo endometrióza

• rizikové faktory trombembolických porúch (pozri nižšie)

• rizikové faktory estrogén-dependentných nádorov, napr. dedičná predispozícia 1. stupňa karcinómu prsníka

• hypertenzia

• ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)

• diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho

• cholelitiáza

• migréna alebo (závažné) bolesti hlavy

• systemový lupus erythematosus

• endometriálna hyperplázia v anamnéze (pozri nižšie)

• epilepsia

• astma

• otoskleróza

Dôvody na okamžité ukončenie liečby:

Liečbu treba ukončiť v prípade zistenia kontraindikácie a v nasledovných situáciách:

• žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene

• signifikantné zvýšenie krvného tlaku

• nové prepuknutie bolesti hlavy migrenózneho typu

• gravidita

Endometriálna hyperplázia a karcinóm

Riziko vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu sa u žien s intaktnou maternicou zvyšuje pri dlhodobom podávaní samotných estrogénov. Hlásené zvýšenie rizika rakoviny endometria u užívateliek samotného estrogénu je v porovnaní s neužívateľkami 2- až 12-krát vyššie, v závislosti od dĺžky liečby a dávky estrogénu (pozri časť 4.8). Riziko môže zostať zvýšené prinajmenšom 10 rokov po ukončení liečby.

Pridávanie gestagénu cyklicky počas aspoň 12 dní v rámci 28-dňového cyklu alebo kontinuálna liečba kombináciou estrogén – gestagén u žien, ktorým nebola vykonaná hysterektómia, zamedzuje zvýšeniu rizika, spojeného s HST so samotným estrogénom.

Počas prvých mesiacov liečby môže dochádzať k intermenštruačnému krvácaniu a špineniu“. Ak sa vyskytne intermenštruačné krvácanie a „špinenie“ po určitom čase počas liečby, alebo v prípade ich pretrvávania po ukončení liečby, treba pátrať po príčine, napríklad pomocou endometriálnej biopsie, aby sa vylúčila možnosť zhubného endometriálneho nádoru.

Rakovina prsníkov

Súhrn dôkazov poukazuje na zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien, užívajúcich pri HST kombináciu estrogén-gestagén a možno aj pri HST so samotným estrogénom, a to v závislosti od dĺžky užívania HST.

Liečba kombináciou estrogén-gestagén

Randomizované, palcebom kontrolované klinické skúšanie, štúdia „Women’s Health Initiative (WHI)“ a epidemiologické štúdie sa zhodujú v náleze zvýšeného rizika karcinómu prsníka u žien, užívajúcich pri HST kombináciu estrogén-gestagén, ktoré sa prejaví po asi 3 rokoch (pozri časť 4.8).

Liečba samotným estrogénom

Klinické skúšanie WHI nepotvrdilo zvýšené riziko karcinómu prsníkov u žien,ktorým bola vykonaná hysterektómia, a ktoré používali HRT len so samotným estrogénom. Observačné štúdie vo väčšine prípadov hlásili malé zvýšenie rizika diagnostikovaného karcinómu prsníkov, ktoré bolo značne nižšie než to, ktoré sa zistilo u používateliek s kombináciami estrogén-gestagén(pozri časť 4.8).

Zvýšené riziko je zrejmé po niekoľkých rokoch používania, no po ukončení liečby sa do niekoľkých rokov (najviac do 5) vracia na pôvodnú úroveň.

Hormonálna substitučná terapia, najmä estrogén-gestagénová kombinovaná liečba, zvyšuje denzitu mamografických obrazov, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologickú detekciu karcinómu prsníka.

Karcinóm vaječníkov

Karcinóm vaječníkov je omnoho zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Dlhodobé používanie (aspoň 5 - 10 rokov) výhradne estrogénovej hormonálnej substitučnej terapie sa u žien spája s nepatrnezvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu (pozri časť 4.8). Niekoľko štúdií vrátane klinického skúšania WHI naznačuje, že dlhodobé používanie kombinovanej hormonálnej substitučnej terapie môže predstavovať podobné alebo o niečo nižšie riziko (pozri časť 4.8).

Venózny trombembolizmus

Hormonálna substitučná terapia sa spája s 1,3 až 3-násobným rizikom rozvoja venózneho trombembolizmu (VTE), t. j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto prípadov je pravdepodobnejší v prvom roku hormonálnej substitučnej liečby než neskôr (pozri časť 4.8).

Pacientky so známymi trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE a hormonálna substitučná terapia môže toto riziko zvyšovať. HST je preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Všeobecne uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahŕňajú použitie estrogénov, vyšší vek, veľký operačný výkon alebo predĺženú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m²), graviditu/obdobie po pôrode, systemový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje zhoda ohľadom možného vplyvu kŕčových žíl pri VTE. Rovnako ako u ostatných pacientov v pooperačnej starostlivosti sa musia zvážiť preventívne opatrenia na zamedzenie VTE po operačnom výkone. V prípade predĺženej imobilizácie po elektívnom operačnom výkone sa odporúča 4 - 6 týždňov pred výkonom dočasné prerušenie HST. Liečba sa nemá obnoviť, kým žena nebude plne schopná pohybu.

Ženám bez VTE v osobnej anamnéze, ale s výskytom trombózy v anamnéze u prvostupňových príbuzných v mladom veku sa môže navrhnúť skríning po dôkladnom vysvetlení jeho obmedzení (skríningom sa môže zistiť iba časť trombofilných defektov).

Ak sa popri výskyte trombózy u členov rodiny zistí trombofilný defekt, alebo je tento defekt „závažný“ (napr. deficit antitrombínu, proteínu S, alebo proteínu C, alebo kombinácia defektov), HST je kontraindikovaná.

U žien, ktoré už sú na antikoagulačnej liečbe, sa vyžaduje starostlivé zváženie prínosu a rizík použitia hormonálnej substitučnej terapie.

Ak sa po začatí liečby rozvinie VTE, liek sa musí vysadiť. Pacientky treba poučiť, že v prípade spozorovania potenciálnych trombembolických príznakov (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť) musia ihneď kontaktovať svojho lekára.

Ochorenie koronárnych artérií (CAD)

Randomizované kontrolované klinické skúšania neposkytli dôkaz o ochrane proti infarktu myokardu u žien s existujúcim CAD alebo bez neho, ktoré užívali kombinovanú HST s estrogénom a gestagénom alebo HST so samotným estrogénom.

Liečba kombináciou estrogén-gestagén

Relatívne riziko CAD je počas používania kombinovanej HST s estrogénom a gestagénom nepatrnezvýšené. Pretože absolútne riziko samotného CAD výrazne závisí od veku , navýšený počet prípadov výskytu CAD z dôvodu užívania estrogénu s gestagénom je u zdravých žien tesne pred menopauzou veľmi nízky, ale zvyšuje sa so stúpajúcim vekom.

Liečba samotným estrogénom

V randomizovaných kontrolovaných údajoch sa nezistilo zvýšené riziko CAD u žien, ktorým bola vykonaná hysterektómia, a ktoré používali liečbu so samotným estrogénom.

Ischemická mozgová mŕtvica

Liečba kombináciou estrogén/gestagén aj liečba samotným estrogénom sa spájajú s až 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej mozgovej mŕtvice. Relatívne riziko sa vekom alebo časom po menopauze nemení. Keďže však riziko samotnej mozgovej mŕtvice výrazne závisí od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, ktoré užívajú HST, bude vekom stúpať (pozri časť 4.8).

Ďalšie stavy

Estrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín v tele, a preto pacientky s poruchami funkcie srdca alebo obličiek treba pozorne sledovať. Pacientky s terminálnou insuficienciou obličiek sa musia starostlivo sledovať, keďže sa očakáva, že sa zvýši hladina cirkulujúcich liečiv Klimodienu.

Ženy s už existujúcou hypertriglyceridémiou musia byť počas estrogénovej substitučnej liečby alebo hormonálnej substitučnej liečby pozorne sledované, pretože pri estrogénovej liečbe žien s týmto nálezom boli zistené zriedkavé prípady významného zvýšenia koncentrácie triglyceridov v plazme, čo viedlo k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich celkových hormónov štítnej žľazy, ako sa zistilo na základe meraní hladín jódu viazaného na proteíny (PBI), hladín T4 (stĺpcovou analýzou alebo rádioimunoanalytickým vyšetrením) alebo hladín T3 (rádioimunoanalyticky). Vychytávanie T3 sa znižuje, čo odráža zvýšenú hladinu TBG. Koncentrácie voľného T4 a T3 sú nezmenené. V sére môžu byť zvýšené aj hladiny ďalších väzobných proteínov, t. j. globulínu viažuceho kortikoidy (CBG) a globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov resp. pohlavných steroidných hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Môže dochádzať i k zvýšeniu hladín iných plazmatických proteínov (substrát angiotenzín/renín, alfa-I-antitrypsín, ceruloplazmín).

HST nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú určité dôkazy o zvýšenom riziku možnej demencie u žien, ktorým sa začala kontinuálne podávať kontinuálna kombinovaná HST alebo HST so samotným estrogénom po 65. roku veku. U žien s hereditárnym angioedémom môžu exogénne estrogény indukovať alebo zhoršiť symptómy angioedému.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje sacharózu, monohydrát laktózy a glukózu. Pacientky so zriedkavými hereditárnymi problémami intolerancie fruktózy alebo sacharózo-izomaltázovou nedostatočnosťou nesmú tento liek užívať. Pacientky so zriedkavými hereditárnymi problémami intolerancie galaktózy, laponskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s liekmi

Metabolizmus estrogénov a dienogestu sa môže zvyšovať pri súbežnom užívaní liečiv, o ktorých sa vie, že indukujú enzýmy metabolizujúce liečivá, konkrétne enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a protiinfekčné lieky (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, aj keď sú známe ako silné inhibítory, pri súbežnom užívaní so steroidnými hormónmi vykazujú naopak aktivačné vlastnosti. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a dienogestu.

Klinicky môže zvýšený metabolizmus estrogénov a dienogestu spôsobovať zníženie účinku a zmeny profilu maternicového krvácania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Počas gravidity sa Klimodien nesmie používať. Ak počas používania Klimodienu

dôjde k otehotneniu, liečba sa musí ihneď ukončiť.

Pre dienogest nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii počas gravidity. Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu, ktorá by súvisela s gestagénovými účinkami dienogestu (pozri časť 5.3). U ľudí nie je známe možné riziko. Výsledky väčšiny epidemiologických štúdií, týkajúcich sa neúmyselnej expozície plodu kombináciám estrogénov s inými gestagénmi nepreukázali teratogénny ani fetotoxický účinok.

Laktácia

Počas laktácie sa Klimodien nesmie používať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie na ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas klinických skúšaní boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u 1834 žien, ktoré užívali Klimodien aspoň 6 cyklov medzimenštruačné krvácanie (24 %) a citlivosť/bolesť prsníkov (13 %).

Trieda orgánového systému	Časté > 1/100 až < 1/10	Menej časté > 1/1 000 až < 1/100	Zriedkavé > 1/10 000 až < 1/1 000
Infekcie a nákazy	afta
Poruchy krvi a lymfatického systému		anémia
Poruchy imunitného systému		reakcie precitlivenosti
Poruchy metabolizmu a výživy	Výrazné zmeny telesnej hmotnosti	zmeny lipidov v krvi, zvýšenie cukru v krvi	zvýšená chuť do jedla
Poruchy nervového systému	migréna, bolesti hlavy, , závraty/únava
Poruchy oka			poruchy zraku
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			palpitácie
Poruchy ciev	hypertenzia/ zhoršenie hypertenzie	venózna trombóza, tromboflebitída, hypotenziabolestivosť žíl, bolesť dolných končatín
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesti brucha, hnačka, nauzea	gastritída, zápcha, nadúvanie,	dyspepsia
Poruchy pečene a žlčových ciest	zvýšenie gamaglutamyltransferázy		zmeny hodnôt pečeňových enzýmov
Poruchy kože a podkožného tkaniva		exantém, ekzém, akneiformná dermatitída, nadmerné potenie, strata vlasov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové kŕče
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	zhrubnutie výstelky maternice, vulvovaginitída, zväčšenie prsníkov, návaly tepla	fibrocystické ochorenie prsníka, zmeny vo vaginálnej sekrécii	zvýšenie počtu maternicových myómov, mykotické infekcie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		opuchy dolných končatín

Riziko karcinómu prsníka

U žien, užívajúcich kombinovanú estrogén/gestagénovú liečbu dlhšie ako 5 rokov sa hlásilo až dvojnásobne zvýšené riziko diagnostikovaného karcinómu prsníka. Akékoľvek zvýšené riziko u užívateliek samotného estrogénu je podstatne nižšie než riziko pozorované u užívateliek kombinácií estrogén/gestagén. Úroveň rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4). Ďalej sú uvedené výsledky najväčšieho randomizovaného, placebom kontrolovaného klinického skúšania (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS).

Million Women Study – predpokladané dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah	Dodatočné prípady na 1000 neužívateliek HST počas 5 rokov*	Pomer rizika a 95 % CI#	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HST počas 5 rokov (95 % CI)
		HST so samotným estrogénom
50 - 65	9 - 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)
		Kombinácia estrogén - gestagén
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 – 7)

* Prevzaté zo východiskových pomerov incidencie v rozvinutých krajinách.

# Celkový pomer rizika. Pomer rizika nie je konštantný, ale bude stúpať s dĺžkou užívania.

Poznámka: Keďže základná incidencia karcinómu prsníka v jednotlivých krajinách EU sa líši, bude sa takisto proporcionálne meniť počet dodatočných prípadov karcinómu prsníka.

US WHI štúdie – dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah	Výskyt u 1000 žien v ramene s placebom počas 5 rokov	Pomer rizika a 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HST počas 5 rokov (95 % CI)
		so samotným estrogénom CEE
50 - 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0) *
		CEE + MPA estrogén + gestagén #
50 - 79	14	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

CEE: konjugovaný konský estrogén; MPA: medroxyprogesterónacetát

* WHI štúdia so ženami bez maternice, ktorá nevykázala zvýšené riziko karcinómu prsníka.

# Ak sa analýza obmedzila na ženy, ktoré pred štúdiou neužívali HST, v priebehu prvých 5 rokov liečby sa neukázalo žiadne zvýšené riziko; po 5 rokoch bolo riziko vyššie než u neužívateliek.

Riziko karcinómu endometria

Ženy v postmenopauze s maternicou

Riziko karcinómu endometria u žien s maternicou, ktoré neužívali HST, je asi 5 prípadov na každých 1 000 žien. U žien s maternicou sa užívanie HST so samotným estrogénom neodporúča, pretože zvyšuje riziko karcinómu endometria (pozri časť 4.4). V epidemiologických štúdiách v závislosti od trvania liečby samotným estrogénom a od dávky estrogénu zvýšené riziko karcinómu endometria kolíše u každých 1 000 žien vo veku medzi 50 až 65 rokmi medzi 10 a 55 dodatočnými prípadmi.

Pridanie gestagénu k terapii samotným estrogénom na aspoň 12 dní cyklu môže tomuto zvýšenému riziku zabrániť. V Million Women Study päťročné užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HST riziko endometriálneho karcinómu nezvýšilo (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Karcinóm ovárií

Dlhodobé užívanie HST so samotným estrogénom alebo kombinovanej estrogén/gestagénovej HST sa spájalo s nepatrne zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu. V Million Women Study päťročné užívanie HST viedlo k jednému dodatočnému prípadu na 2 500 užívateliek.

Riziko venózneho trombembolizmu

HST śa spája s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika vývoja venózneho trombembolizmu (VTE), t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pulmonálneho embolizmu. Výskyt tohto stavu je pravdepodobnejší v prvom roku užívania hormonálnej liečby (pozri časť 4.4). Ďalej sú uvedené výsledky WHI štúdií:

WHI štúdie – dodatočné riziko VTE po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt na 1000 žien v ramene s placebom po 5 rokoch	Pomer rizika a 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HSL počas 5 rokov
Perorálne samotný estrogén *
50 - 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 - 10)
Perorálne kombinácia estrogén -gestagén
50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)
* Štúdia so ženami bez matermice.

Riziko ochorenia koronárnych artérií

Riziko ochorenia koronárnych artérií je u užívateliek kombinovanej estrogénovej/gestagénovej HSTvo veku nad 60 rokov nepatrne zvýšené (pozri časť 4.4).

Riziko ischemickej mozgovej mŕtvice

Liečba so samotným estrogénom alebo kombináciou estrogén/gestagén sa spája až 1,5-násobne zvýšeným relatívnym rizikomischemickej mozgovej mŕtvice. Riziko hemoragickej mozgovej mŕtvice sa počas užívania HSTnezvyšuje.

Toto relatívne riziko nezávisí od veku ani dĺžky užívania, ale pretože východzie riziko je silne závislé od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, užívajúcich HSTbude vekom stúpať, pozri časť 4.4.

Kombinácia WHI štúdií – dodatočné riziko ischemickej mozgovej mŕtvice* po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt na 1000 žien v ramene s placebom po 5 rokoch	Pomer rizika a 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HST počas 5 rokov
50 - 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)
* Nerozlišovalo sa medzi ischemicku a hemoragickou mŕtvicou.

V súvislosti s estrogénovou/gestagénovou liečbou sa hlásili ďalšie nežiaduce reakcie:

• Ochorenie žlčníka

• Poruchy kože a podkožia: chloazma, multiformný erytém, nodózny erytém, cievna purpura.

• Pravdepodobná demencia po 65 roku života (pozri časť 4.4).

U žien s hereditárnym angioedémom môžu exogénne estrogény indukovať alebo zhoršiť symptómy angioedému.

4.9 Predávkovanie

Štúdie akútnej toxicity ukázali, že ani v prípade náhodného požitia mnohonásobku terapeutickej dávky nehrozí riziko akútnej toxicity. Predávkovanie môže spôsobiť nauzeu a vracanie, u niektorých žien sa môže objaviť krvácanie z vysadenia. Špecifické antidotum neexistuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Gestagény a estrogény, fixná kombinácia

ATC kód: G03FA15

Estradiolvalerát: liečivo, syntetický 17ß-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogénnym ľudským estradiolom. Nahrádza úbytok produkcie estrogénov u menopauzálnych žien a zmierňujemenopauzálne symptómy.

Dienogest: Dienogest je derivát nortestosterónu, ktorý máin vitro10 až 30-krát nižšiu afinitu ku gestagénovým receptorom v porovnaní s ďalšími syntetickými gestagénmi.In vivoúdaje u zvierat ukazujú silnú gestagénnu aktivitu. Dienogest nemá signifikantný androgénny, mineralokortikoidný alebo glukokortikoidný účinok in vivo.

Pretože estrogény podporujú rast endometria, neoponovaný estradiol zvyšuje riziko endometriálnej hyperplázie a rakoviny. Pridanie gestagénu ženám, ktoré majú maternicu, významne znižuje ale neodstraňuje estrogénmi vyvolané riziko endometriálnej hyperplázie.

Informácie z klinického skúšania

• Zmiernenie symptómov z deficitu estrogénov a krvácania

• Zmiernenie menopauzálnych symptómov sa dosiahlo v priebehu niekoľkých prvých týždňov liečby

• Amenorea sa pozorovala u 83-86 % žien v priebehu 10-12 mesiacov liečby. Medzimenštruačné krvácanie a/alebo špinenie sa objavilo u 28-33 % žien v priebehu prvých troch mesiacov liečby a u 14-17 % počas 10-12 mesiacov liečby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Estradiolvalerát

Po perorálnom podaní sa estradiolvalerát úplne vstrebáva. Štiepenie na estradiol a kyselinu valérovú nastáva počas absorpcie sliznicou čreva alebo pri prvom priechode pečeňou.

Tým sa zvyšuje hladina prirodzeného estradiolu a jeho metabolitov estrónu a estriolu. Kyselina valérová sa veľmi rýchlo zmetabolizuje. Po perorálnom podaní je 3-6 % podanej dávky priamo biologicky dostupné ako estradiol.

Po perorálnom podaní 2 mg estradiolvalerátu sa dosiahnu vysoké plazmatické hladiny za 30-60 minút. Vrcholové sérové koncentrácie sa dosiahnu po 2-10 hodinách, pomer estrón: estradiol je 4:1.

Plazmatický polčas cirkulujúceho estradiolu je okolo 90 minút. Metabolity sú najmä vylučované močom. Iba asi 10 % je vylúčených stolicou.

Po opakovanom podaní Klimodienu raz denne sú priemerné rovnovážne koncentrácie estradiolu asi 61 pg/ml. C_max je 105 pg/ml a minimálna hladina je 51 pg/ml.

• Dienogest

Dienogest sa rýchlo a takmer úplne absorbuje s absolútnou biologickou dostupnosťou viac ako 90 %. Maximálne plazmatické hladiny po perorálnom podaní sa dosiahnu po asi 1-2 hodinách.

Po opakovanom podaní Klimodienu raz denne sú priemerné rovnovážne koncentrácie dienogestu asi 61 pg/ml. C_max je 66 pg/ml a minimálna hladina je 11 pg/ml.

Dienogest sa viaže na proteíny krvnej plazmy približne z 90 %. Neviaže sa na špecifické transportné proteíny, ako sú SHBG a CBG.

Plazmatický polčas dienogestu je medzi 6,5 a 12 hod, takže dienogest sa po 3 liečebných cykloch veľmi mierne akumuluje (akumulačný faktor na podklade AUC (0-24 hod) =1,3). Celkový klírens (Cl/F) dienogestu po perorálnom podaní Klimodienu postmenopauzálnym ženám je okolo 3,2 l/hod.

Približne 86 % podanej dávky sa eliminuje do 6 dní po užití a približne 60 % do 24 hodín.

Farmakokinetika dienogestu je úmerná dávke v rámci rozsahu dávok 1-8 mg. Po opakovanom podávaní Klimodienu raz denne sa rovnovážny stav dienogestu dosiahne pri tretej dávke s priemernými koncentráciami okolo 26 ng/ml. Farmakokinetika dienogestu po opakovanom podaní sa môže predpovedať z farmakokinetiky jednotlivej dávky.

Dienogest sa metabolizuje hlavne hydroxyláciou a konjugáciou s tvorbou endokrinne prevažne neaktívnych metabolitov. Tieto metabolity sú veľmi rýchlo odstránené z plazmy, takže v ľudskej plazme sa okrem nezmeneného dienogestu nevyskytujú žiadne dôležité metabolity.

O farmakokinetike Klimodienu u pacientov s renálnou alebo pečeňovou insuficienciou nie sú dostupné informácie

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Estradiol: Toxický profil estradiolu je dobre známy. Nie sú k dispozícii žiadne dodatočné predklinické údaje, potrebné pre predpisujúceho lekára, okrem tých, ktoré sú už uvedené v iných častiach tohto SPC.

Dienogest: Predklinické údaje na na základe obvyklých farmakologickýchštúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podaní, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne špeciálne riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:

Lactosum monohydricum

Maydis amylum

Maydis amylum pregelificatum

Magnesii stearas

Povidonum 25

Obal tabliet:

Saccharosum

Glucosum liquidum

Calcii carbonas

Povidonum 25

Macrogolum 35 000

Cera carnauba

Titanii dioxidum (E 171)

Ferri oxidum rubrum (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/Al) obsahujúci 28 obalených tabliet.

1 x 28 obalených tabliet

3 x 28 obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG

Müllerstrasse 170-178

13342 Berlín

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0189/02 - S

8. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 1. október.2002

Dátum posledného predĺženia: 7. marca 2008/ bez časového obmedzenia

8. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2013