Písomná informácia pre používateľa

Irinotecan CSC 20 mg/ml

infúzny koncentrát

trihydrát irinotekániumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako vám podajútento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Irinotecan CSC a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Irinotecan CSC

3. Ako používať Irinotecan CSC

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Irinotecan CSC

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Irinotecan CSC a na čo sa používa

Irinotecan CSC patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (protirakovinové lieky).

Irinotecan CSC sa používa na liečbu pokročilého karcinómu hrubého čreva alebo konečníka u dospelých, buď v kombinácii s inými liekmi alebo samostatne.

Váš lekár môže použiť kombináciu irinotekánu s :

• 5-fluórouracilom/kyselinou listovou (5-FU/FA) a bevacizumabom na liečbu rakoviny hrubého čreva alebo konečníka

• cetuximabom na liečbu rakoviny hrubého čreva, ktorý má receptory pre epidermálny rastový faktor

• kapecitabínom s alebo bez bevacizumabu na liečbu rakoviny hrubého čreva alebo konečníka

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Irinotecan CSC

Irinotecan CSC vám nesmú podať:

• ak ste alergický (precitlivený) na trihydrát irinotekániumchlorid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)

• ak máte akékoľvek iné črevné poruchy alebo ak ste mali črevnú obštrukciu v minulosti

• ak dojčíte

• ak máte zvýšené hodnoty bilirubínu v krvi (viac ako 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia)

• ak máte závažné poškodenie kostnej drene

• ak máte všeobecne zlý zdravotný stav (hodnotený podľa medzinárodného štandardu)

• ak užívate prírodný liek ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu alebo kapecitabínu, ktoré sa môžu používať v kombinácii s irinotekánom, si pozrite v písomnej informácii pre používateľa príslušných liekov.

Tento liek je určený len pre dospelých. Overte si u vášho lekára, ak tento liek bol predpísaný na použitie u detí.

Zvláštna pozornosť je potebná u starších pacientov.

Problémy so srdcom

Ak vám zlyháva srdce prípadne máte zvýšené riziko zlyhania srdca, alebo ak ste v minulosti mali chemoterapiu, poraďte sa s lekárom, keďže Irinotecan CSC môže spôsobiť zlyhanie srdca.

Vaša funkcia srdca bude zhodnotená pred a počas liečby Irinotecanom CSC a budú prijaté opatrenia, aby sa minimalizovali všetky modifikovateľné rizikové faktory (napr. fajčenie, vysoký krvný tlak a vysoký obsah tukov v krvi).

Očkovanie

Informujte svojho lekára, ak ste boli v poslednej dobe očkovaný alebo plánujete ísť na očkovanie.

Tehotenstvo a dojčenie

U mužov a žien sa musia prijať antikoncepčné opatrenia.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru predtým, ako vám podajú Irinotecan CSC.

Počas prvých 24 hodín po podaní irinotekánu:

Počas podávania alebo hneď po podaní infúzie môžete pocítiť niektorý z nasledujúcich príznakov: potenie, bolesť brucha, slzenie očí, poruchy zraku, nadmerné slinenie v ústach a hnačka. Medicínsky termín pre tieto príznaky je „akútny cholinergný syndróm“. Tieto príznaky sa môžu rýchlo zvládnuť vhodnou liečbou (atropínom).

Ak pocítite akýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi, ktorý vám dá potrebnú liečbu.

Jeden deň po liečbe Irinotecanom CSC až do ďalšej liečbymôžete pociťovať rôzne príznaky, ktoré môžu byť vážne a môžu vyžadovať okamžitú liečbu a prísny dohľad.

Hnačka

Ak vám hnačka začne po viac ako 24 hodinách po podaní Irinotecanu CSC („neskorá hnačka“), môže to byť vážne. Toto je časté okolo 5. dňa po podaní. Hnačka sa má liečiť ihneď a pod prísnym dohľadom. Ihneď po prvej hnačkovitej stolici urobte nasledovné:

1. Vezmite si protihnačkový liek, ktorý vám podal lekár, presne ako vám povedal. Bez konzultácie s lekárom sa liečba nesmie meniť. Okamžite pite veľké množstvá vody a rehydratačných tekutín (napr. voda, sóda, šumivé nápoje, polievka alebo perorálna rehydratačná liečba).

2. Okamžite informujte vášho lekára, ktorý má dohľad nad liečbou a povedzte mu o hnačke. Ak nemáte možnosť hovoriť s vašim lekárom, kontaktujte oddelenie v nemocnici, kde sa podáva Irinotecan CSC. Je veľmi dôležité, aby vedeli o hnačke.

Hospitalizácia kvôli zvládnutiu hnačky je odporúčaná v nasledovných prípadoch:

• ak máte hnačku a tiež aj horúčku (nad 38 °C)

• ak máte závažnú hnačku (a vracanie) s nadmernými stratami vody vyžadujúcimi intravenóznu hydratáciu

• ak máte hnačku aj 48 hodín po začiatku jej liečby

Upozornenie!

Nepoužívajte inú liečbu na hnačku okrem tej, ktorú vám predpísal váš lekár a používajte tekutiny uvedené vyššie. Riaďte sa pokynmi vášho lekára. Protihnačková liečba sa nemá používať preventívne, dokonca ani vtedy, ak ste mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

Horúčka

Ak máte horúčku (nad 38 °C), ihneď sa obráťte na svojho lekára alebo oddelenie v nemocnici, kde vám podajú nevyhnutnú liečbu.

Ťažkosti s dýchaním

Ak máte akékoľvek ťažkosti s dýchaním, ihneď sa obráťte na svojho lekára.

Poškodenie funkcie pečene

Pred začiatkom liečby Irinotecanom CSC a pred každým nasledujúcim liečebným cyklom vám bude váš lekár kontrolovať pečeňové testy (formou krvných testov).

Zmeny v zložení krvi

Vzhľadom na riziko zmeny v zložení krvi, bude lekár sledovať vašu krv v týždňových intervaloch.

Iné lieky a Irinotecan CSC

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Keďže Irinotecan CSC je protirakovinový liek, bude vám podávaný pod dohľadom lekára kvalifikovaného v používaní liekov proti rakovine. Personál zdravotníckeho zariadenia (nemocnice) vám vysvetlí, čo bude potrebné na špeciálnu strastlivosť počas a po liečbe. Táto písomná informácia pre používateľa vám môže pomôcť si to zapamätať.

Ak používate Irinotecan CSC v kombinácii s cetuximabom, prosím, uistite sa, že ste si tiež prečítali písomnú informáciu pre používateľa pre cetuximab.

Určité lieky môžu vzájomne pôsobiť s Irinotecanom CSC. V týchto prípadoch môže byť potrebné zmeniť dávkovanie alebo prerušiť liečbu s týmito liekmi.

Je obzvlášť dôležité, aby ste informovali vášho lekára ak užívate alebo ste užívali niektoré z nasledujúcich liekov:

• suxametónium a iné neuromuskulárne blokátory (použité počas chirurgických výkonov). Kombinované použitie s irinotekánom môže zvýšiť alebo znížiť účinok týchto liekov

• ketokonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií), tento liek môže ovplyvniť účinok irinotekánu

• karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín (liečivá používané na liečbu epilepsie a kŕčov), tieto lieky môžu ovplyvniť účinok irinotekánu

• rifampicín (používaný na liečbu niektorých infekcií), pretože tento liek môže ovplyvniť účinok irinotekánu

• ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) pretože tento rastlinný liek môže ovplyvňovať účinok irinotekánu.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako vám podajú tento liek.

Irinotecan CSC sa nesmie používať počas tehotenstva.

Ženy v plodnom veku sa majú vyhnúť tehotenstvu.

Ak sa vy alebo váš partner liečite irinotekánom, musíte počas liečby a najmenej 3 mesiace po jej ukončení zabrániť otehotneniu. Ak predsa len počas tohto obdobia dôjde k otehotneniu, ihneď o tom informujte vášho lekára. Počas liečby irinotekánom nesmiete dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas liečby irinotekánom môžete pociťovať závraty alebo mať poruchy zraku. Ak sa vám to stane, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje.

Irinotecan CSC obsahuje sodík a sorbitol.

Sodík:

2 ml injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na ml, čo je v podstate „bez sodíka“.

5 ml injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 1,19 mmol (alebo 27,37 mg) sodíka na dávku. To treba zobrať do úvahy u pacientov, ktorí majú diétu s nízkym obsahom sodíka.

15 ml injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 3,56 mmol (alebo 81,88 mg) sodíka na dávku. To treba zobrať do úvahy u pacientov, ktorí majú diétu s nízkym obsahom sodíka.

25 ml injekčná liekovka:

Tento liek obsahuje 5,94 mmol (alebo 136,62 mg) sodíka na dávku. To treba zobrať do úvahy u pacientov, ktorí majú diétu s nízkym obsahom sodíka.

Sorbitol:

Ak vám lekár oznámil, že máte intoleranciu (neznášanlivosť) na niektoré cukry, obráťte sa na svojho lekára predtým, ako vám podajú tento liek.

3. Ako používať Irinotecan csc

Váš liek vám podá lekár alebo zdravotná sestra.

Irinotecan CSC vám bude podaný ako infúzia do žily počas 30 − 90 minút.Dávka závisí od vášho veku, výšky, hmotnosti a celkového zdravotného stavu. Taktiež bude dávka záležať na tom, akú inú liečbu ste dostali proti rakovine. Váš lekár podľa výšky a hmotnosti vypočíta veľkosť povrchu vášho tela v metroch štvorcových (m²).

• Ak ste už boli liečení 5-fluórouracilom, tak obyčajne budete liečení samotným Irinotecanom CSC, s počiatočnou dávkou 350 mg/m² podávanou každé tri týždne.

• Ak ste v minulosti nedostali chemoterapiu, obyčajne dostanete 180 mg/m² Irinotecanu CSC každé 2 týždne. Potom bude nasledovať kyselina folínová a 5-fluórouracil.

Ak budete dostávať Irinotecan CSC v kombinácii s cetuximabom, irinotekán sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Ohľadom vašej súčasnej liečby sa prosím, riaďte pokynmi vášho lekára.

Tieto dávky môžu byť upravené vašim lekárom v závislosti na vašom stave a akýchkoľvek nežiaducich účinkoch, ktoré môžete mať.

Ak vám podajú viac Irinotecanu CSC ako majú

Keďže váš liek vám podá lekár alebo zdravotná sestra, je nepravdepodobné že by ste dostali nesprávnu dávku. Povedzte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre ak máte akékoľvek obavy týkajúce sa množstva lieku, ktoré ste dostali.

Ak zabudnete na dávku Irinotecanu CSC

Je nepravdepodobné, že zabudnete na dávku, keďže váš lekár alebo zdravotná sestra bude monitorovať kedy vám má podať dávku. Ak si myslíte, že vám zabudli podať dávku povedzte to svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre.

Ak prestanete používať Irinotecan CSC

Váš lekár rozhodne o dĺžke liečby Irinotecanom CSC.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa používania tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v približných frekvenciách. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 pacientov):

• neskorá hnačka

• poruchy krvi vrátane abnormálne nízkeho počtu neutrofilných granulocytov - typ bielych krviniek (neutropénia), zníženého množstva hemoglobínu v krvi (anémia) a

prítomnosťou relatívne nízkeho počtu krvných doštičiek v krvi (trombocytopénia)

• horúčka v neprítomnosti infekcie

• vypadávanie vlasov (vlasy dorastú po skončení liečby)

• zvýšenie sérových hladín niektorých pečeňových enzýmov, ako napríklad transaminázy a alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu

Časté (postihujú menej ako 1 z 10 pacientov ale viac ako 1 z 100 ):

• horúčka spojená so závažným znížením počtu niektorých bielych krviniek (febrilná neutropénia)

• nauzea (pocit nevoľnosti) a vracanie

• akútny cholinergný syndróm; hlavné príznaky sú skorá hnačka a rôzne iné príznaky ako sú bolesť brucha, vlhnutie očí, poruchy zraku, nízky krvný tlak, potenie, zimnica, závraty, nevoľnosť, zvýšenie slinivosti a červené, bolestivé, svrbiace alebo zaslzené oči (konjuktivitída), výtok z nosa (rinitída), sčervenanie spôsobené rozšírením krvných ciev (vazodilatácia) vyskytujúce sa počas podania a počas prvých 24 hodín po podaní infúzie Irinotecan CSC

• prípady straty vody (dehydratácie) (spojené s hnačkou a/alebo vracaním)

• zápcha vzhľadom k používaniu trihydrát irinotekániumchloridu a/alebo loperamidu

• infekcie

• pocit slabosti

• prechodné a mierne až stredné zvýšenie kreatinínu v krvi

Menej časté (postihujú menej ako 1 zo 100 pacientov ale viac ako 1 z 1000):

• zápal v mieste podania injekcie

• alergické reakcie - kožná vyrážka vrátane začervenanej svrbivej kože, žihľavka, konjuktivitída (zápal spojoviek), rinitíta (výtok z nosa)

• mierne kožné reakcie

• intersticiálna choroba pľúc, prejavujúce sa skráteným dychom, suchým kašľom a chrapčaním pri nádychu

• zápal čreva spôsobujúci bolesť brucha a/alebo hnačku (stav známy ako pseudomembranózna kolitída)

• zlyhanie obličiek, nízky krvný tlak alebo kardio-cirkulačné zlyhanie u pacientov, ktorí boli dehydratovaní a mali hnačku a/alebo vracali alebo mali sepsu

• čiastočné alebo celkové upchatie čreva (črevná obštrukcia, ileus) krvácanie do žalúdka a čreva

Zriedkavé (postihujú menej ako 1 z 1000 pacientov, ale viac ako 1 z 10 000):

• závažná alergická reakcia (anafylaktická/anafylaktoidná reakcia) vrátane svrbenia rúk, nôh, členkov, tváre, pier na ústach alebo hrdla, ktoré môže spôsobovať ťažkosti s prehĺtaním alebo mimoriadne ťažkosti s dýchaním

• vysoký krvný tlak počas alebo po podaní

• zápal hrubého čreva spôsobujúci bolesť brucha (kolitída vrátane tyfilitídy – zápalu slepého čreva, ischemická a ulceratívna kolitída)

• strata chuti do jedla, bolesť brucha, zápal slizníc

• zápal pankreasu s príznakmi alebo bez príznakov

• zníženie hladín draslíka a sodíka v krvi

• sťahy svalov alebo kŕče a znížená citlivosť (parestézia)

• črevná perforácia

Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 z 10 000 pacientov):

• prechodné problémy s rečou

• zvýšenie hladín niektorých tráviacich enzýmov, ktoré rozkladajú cukry (amyláza) a tuky (lipáza)

• 1 prípad nízkeho počtu krvných doštičiek spôsobený protilátkami proti krvným doštičkám

Váš lekár vás oboznámi s týmito vedľajšími účinkami a vysvetlí riziká a prínosy liečby.

Niektoré zo spomenutých nežiaducich účinkov sa musia liečiť ihneď. Sú to:

• hnačka

• znížený počet neutrofilných granulocytov, typ bielych krviniek, ktoré hrajú dôležitú úlohu v boji proti infekciám

• horúčka

• nevoľnosť a vracanie

• ťažkosti pri dýchaní

Pozorne si prečítajte informácie, opísané v časti 2 „Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Irinotecan CSC “ a dodržujte ich, ak máte niektorý z týchto nežiaducich účinkov uvedených vyššie.

Ak dostávate Irinotecan CSC v kombinácii s cetuximabom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto kombináciou. Takýmto vedľajším účinkom môže byť vyrážka podobná akné. Preto sa, prosím, uistite a taktiež si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa cetuximabu.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Irinotecan CSC

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pre svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použitia a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a normálne nemá byť čas dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania lieku po zriedení v odporúčanom roztoku na infúziu sa preukázala počas 12 hodín pri teplote 25 °C± 2 °C a 24 hodín pri teplote 5 °C ± 3 °C.

Nepoužite roztok ak nie je číry alebo obsahuje viditeľné častice.

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a štítku po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Irinotecan CSC obsahuje

Irinotecan CSC je koncentrát na infúzny roztok.

• Liečivo je trihydrát irinotekániumchlorid.

• 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrát irinotekániumchloridu

• 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrát irinotekániumchloridu

• 15 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg trihydrát irinotekániumchloridu

• 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg trihydrát irinotekániumchloridu

• Ďalšie zložky (pomocné látky) sú sorbitol (E420), kyselina mliečna, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková (používajú sa na úpravu pH), voda na injekcie.

Ako vyzerá Irinotecan CSC a obsah balenia

Irinotecan CSC 20 mg/ml infúzny koncentrát je bezfarebný roztok, bez viditeľných častíc, balený v sklenených injekčných liekovkách jantárovej farby.

Liek je dostupný v injekčných liekovkách obsahujúcich 40 mg (2 ml), 100 mg (5 ml) a 500 mg (25 ml) trihydrát irinotekániumchloridu.

Injekčné liekovky sú určené len na jednorazové použitie.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

GP PHARM, S.A

Pol. Ind. Els Vinyets – Els Fogars Sector 2

Carretera comarcal C244

08777 Sant Quintí de Mediona

Španielsko

Výrobca:

GP PHARM, S.A

Pol. Ind. Els Vinyets – Els Fogars Sector 2

Carretera comarcal C244

08777 Sant Quintí de Mediona

Španielsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júni 2014.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov

Podobne ako pri iných antineoplastických látkach, je potrebná opatrnosť pri zaobchádzaní a príprave Irinotecanu CSC. Vyžaduje sa použitie okuliarov, masky a rukavíc.

Ak sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecan CSC dostane do kontaktu s kožou, ihneď ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecan CSC dostane do kontaktu so sliznicou,ihneď ju umyte vodou.

Príprava na podanie intravenóznej infúzie:

Tak ako pri všetkých ostatných liekoch na injekčné podanie, infúzny roztok Irinotecan CSC sa musí pripraviť asepticky .

Ak sa v injekčnej liekovke alebo po nariedení spozoruje akákoľvek zrazenina, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Za aseptických podmienok natiahnite požadovaný objem roztoku Irinotecan CSC z injekčnej liekovky vhodnou kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstreknite do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaše, ktorá obsahuje buď roztok chloridu sodného (9 mg/ml) alebo roztok glukózy (50 mg/ml).

Infúzia sa potom musí dôkladne rozmiešať ručným točením.

Likvidácia

Zvyšky lieku ako aj všetky pomôcky použité pri riedení a podaní lieku sa musia zlikvidovať v súlade so štandardnými operačnými postupmi zdravotníckeho zariadenia týkajúcimi sa manipulácie s cytotoxickými látkami a v súlade s národnými požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan CSC 20 mg/ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrát irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33

mg irinotekánu.

2 ml injekčná liekovka (40 mg trihydrát irinotekániumchloridu)

5 ml injekčná liekovka (100 mg trihydrát irinotekániumchloridu)

15 ml injekčná liekovka (300 mg trihydrát irinotekániumchloridu)

25 ml injekčná liekovka (500 mg trihydrát irinotekániumchloridu)

Pomocné látky:

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 90 mg sorbitolu a 0,47 mmol sodíka.

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 225 mg sorbitolu a 1,19 mmol sodíka.

Každá 15 ml injekčná liekovka obsahuje 675 mg sorbitolu a 3,56 mmol sodíka.

Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 1125 mg sorbitolu a 5,94 mmol sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, bezfarebný roztok, bez viditeľných častíc.

pH 3,0 – 4,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotekán je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom:

• v kombinácii s 5-fluórouracilom (5-FU) a kyselinou folínovou u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie na pokročilé ochorenie,

• v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba obsahujúca 5-fluórouracil.

Irinotekán v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom s divokým typom génu KRAS, exprimujúcim receptor pre epidermálny rastový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR), u ktorých sa metastázujúce ochorenie predtým neliečilo alebo u ktorých zlyhala cytotoxická liečba obsahujúca irinotekán (pozri časť 5.1).

Irinotekán v kombinácii s 5-fluórouracilom (5-FU), kyselinou folínovou a bevacizumabom je indikovaný na liečbu prvej línie u pacientov s metastázujúcim karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

Irinotekán v kombinácii s kapecitabínom a bevacizumabom, alebo bez bevacizumabu, je indikovaný na liečbu prvej línie pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Iba pre dospelých. Infúzny roztok sa má podať infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie:

Pri monoterapii (u pacientov po predchádzajúcej liečbe)

Odporúčané dávkovanie irinotekánu je 350 mg/m² podávaných každé tri týždne formou intravenóznej infúzie počas 30 – 90 minút (pozri časti 4.4 a 6.6).

Pri kombinovanej liečbe (u pacientov bez predchádzajúcej liečby)

Bezpečnosť a účinnosť irinotekánu v kombinácii s 5-FU a kyselinou folínovou sa stanovila v nasledovnej schéme (pozri časť 5.1):

● irinotekán plus 5FU/kyselina folínová v dávkovacej schéme každé 2 týždne:

Odporúčaná dávka irinotekánu je 180 mg/m² podávaných raz za 2 týždne formou intravenóznej infúzie počas 30 – 90 minút, po ktorej nasleduje infúzia s kyselinou folínovou a 5-FU.

Dávkovanie a spôsob súbežného podávania s cetuximabom, pozri súhrn charakteristických vlastností tohto lieku. Za normálnych okolností sa používa rovnaká dávka irinotekánu ako sa podala v posledných cykloch predchádzajúceho liečebného režimu obsahujúceho irinotekán. Irinotekán sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu od ukončenia infúzie cetuximabu.

Dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku s obsahom bevacizumabu.

Dávkovanie a spôsob kombinovaného podávania s kapecitabínom, pozri časť 5.1 a zodpovedajúce časti súhrnu charakteristických vlastností lieku s obsahom kapecitabínu.

Úprava dávkovania:

Irinotekán sa má podávať až po náležitom zotavení sa zo všetkých nežiaducich udalostí na 0. alebo 1. stupeň závažnosti podľa bežných kritérií toxicity Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI‑CTC) a po úplnom ústupe hnačky súvisiacej s liečbou.

Na začiatku následnej infúznej liečby sa má dávka irinotekánu, a v prípade potreby aj 5-FU, znížiť podľa najvyššieho stupňa závažnosti nežiaducich udalostí pozorovaných pri predchádzajúcej infúzii. Liečba sa má odložiť o 1 až 2 týždne, čo umožní zotaviť sa z nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou.

Dávka irinotekánu (a/alebo v prípade potreby aj 5-FU) sa má znížiť o 15 až 20 % pri výskyte nasledujúcich nežiaducich udalostí:

• hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia (neutropénia 3. – 4. stupňa a horúčka 2. – 4. stupňa), trombocytopénia a leukopénia (4. stupňa)),

• nehematologická toxicita (3. – 4. stupňa).

Keď sa v kombinácii s irinotekánom podáva cetuximab, pri úprave jeho dávok sa musia dodržiavať odporúčania uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre cetuximab.

Keď sa v kombinácii s irinotekánom/5FU/kyselinou folínovou podáva bevacizumab, pri úprave jeho dávok sa treba riadiť súhrnom charakteristických vlastností lieku pre bevacizumab.

U pacientov vo veku 65 rokov a viac sa v kombinácii s kapecitabínom odporúča zníženie počiatočnej dávky kapecitabínu na 800 mg/m² dvakrát denne v súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku pre kapecitabín. Pozri tiež odporúčania na úpravu dávky pri kombinovanom dávkovacom režime v súhrne charakteristických vlastností lieku pre kapecitabín.

Dĺžka liečby:

Liečba irinotekánom má pokračovať až do objektívnej progresie ochorenia alebo do prejavov neakceptovateľnej toxicity.

Osobitné skupiny pacientov:

Pacienti s poškodením funkcie pečene:

Pri monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom ≤ 2 sa má počiatočná dávka irinotekánu určiť podľa hladín bilirubínu v krvi (do 3‑násobku hornej hranice normy). U týchto pacientov s hyperbilirubinémiou a hodnotou protrombínového času vyššou ako 50 % je klírens irinotekánu znížený (pozri časť 5.2), a preto je riziko hematotoxicity zvýšené. Preto sa má v tejto skupine pacientov každý týždeň kontrolovať kompletný krvný obraz.

• U pacientov s hladinou bilirubínu do 1,5‑násobku hornej hranice normy sa odporúča dávka irinotekánu 350 mg/m².

• U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5‑ do 3‑násobku hornej hranice normy sa odporúča dávka irinotekánu 200 mg/m².

• Pacienti s hladinou bilirubínu viac ako 3‑násobok hornej hranice normy sa irinotekánom nemajú liečiť (pozri časti 4.3 Kontraindikácie a 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

U pacientov s poškodením funkcie pečene nie sú k dispozícii údaje o kombinovanej liečbe irinotekánom.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Irinotekán sa neodporúča používať u pacientov s poškodením funkcie obličiek, keďže štúdie v tejto skupine pacientov sa neuskutočnili (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevykonali žiadne špecifické farmakokinetické štúdie. V tejto skupine pacientov sa má však dávka určiť opatrne vzhľadom na zvýšený výskyt znížených biologických funkcií. Táto skupina pacientov si vyžaduje intenzívnejšie sledovanie (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

• Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri časť 4.4).

• Anamnéza ťažkých reakcií z precitlivenosti na trihydrát irinotekániumchlorid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Laktácia (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Hladina bilirubínu > 3‑násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.4).

• Ťažké zlyhávanie kostnej drene.

• Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.

• Súbežné použitie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie týkajúce sa cetuximabu alebo bevacizumabu alebo kapecitabínu, pozri súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie irinotekánu sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie.

Vzhľadom na charakter a incidenciu nežiaducich udalostí sa má irinotekán predpisovať v nasledovných prípadoch až po zvážení očakávaných prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:

• u rizikových pacientov, najmä u pacientov s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO,

• v niekoľkých zriedkavých prípadoch, v ktorých sa predpokladá, že pacienti pravdepodobne nebudú dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich udalostí (potreba okamžitej a dlhodobej protihnačkovej liečby v kombinácii s vysokým príjmom tekutín pri nástupe neskorej hnačky). U týchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Keď sa irinotekán používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje v dávkovacej schéme každé 3 týždne. Avšak u pacientov, u ktorých môže byť potrebné prísnejšie sledovanie alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom vzniku ťažkej neutropénie, sa môže zvážiť dávkovacia schéma raz týždenne (pozri časť 5.1).

Neskorá hnačka

Pacientov treba upozorniť na riziko neskorej hnačky vyskytujúcej sa po viac ako 24 hodinách od podania irinotekánu a kedykoľvek pred ďalším liečebným cyklom. Pri monoterapii bol medián času do vzniku prvej tekutej stolice 5. deň po podaní infúzie irinotekánu. Pacienti majú o výskyte hnačky urýchlene informovať ošetrujúceho lekára a ihneď začať vhodnú liečbu.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú pacienti po predchádzajúcej rádioterapii v oblasti brucha/panvy, pacienti, ktorí majú pred začatím liečby hyperleukocytózu, pacienti s výkonnostným stavom ≥ 2 podľa WHO a ženy. Ak sa hnačka náležite nelieči, môže ohroziť život, najmä vtedy, ak je pacient súčasne neutropenický.

Bezprostredne po prvom výskyte tekutej stolice má pacient začať piť veľké množstvo tekutín obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať vhodná protihnačková liečba. Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na ktorom sa irinotekán podával. Po prepustení z nemocnice si majú pacienti vyzdvihnúť predpísané lieky, aby mohli začať s liečbou hnačky hneď ako sa objaví. Okrem toho musia o výskyte hnačky informovať ošetrujúceho lekára alebo oddelenie, na ktorom sa irinotekán podáva.

Odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok loperamidu (najprv sa užijú 4 mg a potom sa užívajú 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má pokračovať ešte 12 hodín po poslednej tekutej stolici a nemá sa meniť. V žiadnom prípade sa loperamid v týchto dávkach nemá podávať dlhšie ako 48 po sebe nasledujúcich hodín – pre riziko vzniku paralytického ilea, ani kratšie ako 12 hodín.

Keď je hnačka spojená s ťažkou neutropéniou (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l), okrem protihnačkovej liečby sa má profylakticky podať širokospektrálne antibiotikum.

Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačky odporúča hospitalizácia v nasledovných prípadoch:

• hnačka spojená s horúčkou,

• ťažká hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),

• hnačka pretrvávajúca dlhšie ako 48 hodín od začatia liečby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, dokonca ani u pacientov, u ktorých sa neskorá hnačka vyskytla v predchádzajúcich liečebných cykloch.

U pacientov, u ktorých sa vyskytla ťažká hnačka, sa pri ďalších liečebných cykloch odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby irinotekánom sa odporúča každý týždeň kontrolovať kompletný krvný obraz. Pacienti majú byť poučení o riziku vzniku neutropénie a závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (horúčka > 38 °C a počet neutrofilov ≤ 1,0 x 10⁹/l) sa má urgentne liečiť v nemocnici intravenóznym podaním širokospektrálnych antibiotík.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli ťažké hematologické príhody, sa pri nasledujúcom podaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Pacienti s ťažkou hnačkou sú vystavení zvýšenému riziku infekcií a hematologickej toxicity. U pacientov s ťažkou hnačkou sa má kontrolovať kompletný krvný obraz.

Poškodenie funkcie pečene

Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začatím liečby a pred každým liečebným cyklom.

U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5‑ do 3‑násobku hornej hranice normy sa má každý týždeň kontrolovať kompletný krvný obraz vzhľadom na znížený klírens irinotekánu (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti), a teda aj zvýšené riziko hematotoxicity v tejto skupine pacientov.

Irinotekán sa nemá podávať pacientom s hladinou bilirubínu > 3‑násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

Nauzea a vracanie

Pred každým podaním irinotekánu sa odporúča profylaktická liečba antiemetikami. Nauzea a vracanie sa hlásili často. Pacienti, ktorí vracajú v spojení s neskorou hnačkou, majú byť kvôli liečbe čo najskôr hospitalizovaní.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a rôzne ďalšie príznaky, ako potenie, kŕče v bruchu, slzenie, mióza a slinenie), má sa podať atropíniumsulfát (0,25 mg subkutánne), pokiaľ jeho podanie nie je klinicky kontraindikované (pozri časť 4.8). U pacientov s astmou je potrebná zvýšená opatrnosť. U pacientov, u ktorých sa vyskytol akútny a ťažký cholinergný syndróm, sa pri ďalších liečebných cykloch odporúča profylaktické podanie atropíniumsulfátu.

Poruchy dýchacej sústavy

Intersticiálna choroba pľúc, prejavujúca sa vo forme pľúcnych infiltrátov, sa vyskytuje počas liečby irinotekánom menej často. Intersticiálna choroba pľúc môže byť smrteľná. Rizikové faktory, ktoré pravdepodobne súvisia so vznikom intersticiálnej choroby pľúc, zahŕňajú použitie pneumotoxických liekov, rádioterapie a faktorov stimulujúcich kolónie. Pacientov s rizikovými faktormi je potrebné pred liečbou irinotekánom a počas nej pozorne sledovať kvôli respiračným príznakom.

Starší pacienti

Vzhľadom na častejší výskyt znížených biologických funkcií u starších pacientov, najmä funkcie pečene, sa má v tejto skupine pacientov dávka irinotekánu určiť opatrne (pozri časť 4.2).

Pacienti s črevnou obštrukciou

Pacienti sa nesmú liečiť irinotekánom, pokiaľ príznaky črevnej obštrukcie nevymiznú (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Neuskutočnili sa štúdie v tejto skupine pacientov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Boli zaznamenané prípady ischémie srdca po liečbe irinotekánom hlavne u pacientov s potvrdenou poruchou srdca, inými známymi rizikovými faktormi pre poruchy srdca alebo s predchádzajúcou cytotoxickou chemoterapiou (pozri časť 4.8).

Preto pacienti so známymi rizikovými faktormi majú byť dôsledne monitorovaní a majú byť prijaté opatrenia na minimalizáciu všetkých rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

Imunosupresívne účinky/Zvýšená náchylnosť na infekcie

Podanie živých alebo oslabených vakcín pacientom s chemoterapeutikami oslabeným imunitným systémom, vrátane irinotekánu, môže viesť k vážnej až fatálnej infekcii. Je potrebné sa vyhnúť vakcinácii živými vakcínami u pacientov, ktorí dostávajú irinotekán. Neživé alebo inaktívne vakcíny sa môžu podávať; avšak reakcia na takéto vakcíny môže byť oslabená.

Iné

Keďže tento liek obsahuje sorbitol, nie je vhodný pri dedičnej intolerancii fruktózy.

U pacientov, u ktorých sa v súvislosti s hnačkou a/alebo vracaním či sepsou vyskytli epizódy dehydratácie, sa pozorovali zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo obehového zlyhávania.

Tento liek obsahuje sodík (množstvo v každej injekčnej liekovke pozri časť 2.). Treba vziať do úvahy

u pacientov, ktorí majú diétu s obmedzením sodíka.

Počas liečby a minimálne tri mesiace po ukončení liečby sa musia používať antikoncepčné opatrenia.

Súbežné podávanie irinotekánu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol) alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) CYP3A4 môže pozmeniť metabolizmus irinotekánu a je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nemožno vylúčiť interakcie medzi irinotekánom a neuromuskulárnymi blokátormi, keďže irinotekán inhibuje cholínesterázu. Liečivá s anticholínesterázovou aktivitou môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej expozícii irinotekánu, SN‑38 (aktívny metabolit irinotekánu) a SN‑38-glukuronidu a k zníženým farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili poklesom AUC SN‑38 a SN‑38-glukuronidu o 50 % alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A sa na znížení expozície irinotekánu a jeho metabolitov môže podieľať aj zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia.

Štúdia preukázala, že v porovnaní s podávaním samotného irinotekánu, súbežné podanie ketokonazolu spôsobilo zníženie AUC APC (aminopentanoic acid derivate, derivát kyseliny aminopentánovej) o 87 % a zvýšenie AUC SN‑38 o 109 %.

Opatrnosť je potrebná u pacientov súbežne užívajúcich liečivá, o ktorých je známe, že inhibujú (napr. ketokonazol) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) metabolizmus liekov sprostredkovaný cytochrómom P450 3A4. Súbežné podávanie irinotekánu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej cesty môže pozmeniť metabolizmus irinotekánu a je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n = 5), v ktorej sa irinotekán podával v dávke 350 mg/m² súbežne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) v dávke 900 mg, sa pozoroval 42 %‑ný pokles plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekánu SN‑38.

Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN‑38. Ľubovník bodkovaný sa preto nemá podávať s irinotekánom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-FU/kyseliny folínovej v kombinovanom režime nemení farmakokinetiku irinotekánu.

Nie sú k dispozícii dôkazy o tom, že by bol bezpečnostný profil irinotekánu ovplyvnený cetuximabom alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekánu podobné u pacientov, ktorým sa irinotekán/5FU/kyselina folínová podával/a samostatne a v kombinácii s bevacizumabom. Koncentrácie SN‑38, aktívneho metabolitu irinotekánu, sa analyzovali v podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každej liečebnej skupine). Koncentrácie SN‑38 boli v priemere o 33 % vyššie u pacientov, ktorým sa irinotekán/5FU/kyselina folínová podával/a v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní s pacientmi, ktorým sa irinotekán/5FU/kyselina folínová podával/a samostatne. Vzhľadom na vysokú individuálnu variabilitu a limitovanú vzorku pacientov nie je isté, či pozorované zvýšenie hladín SN‑38 bolo spôsobené bevacizumabom. Zaznamenalo sa malé zvýšenie výskytu hnačky a leukopénie, ako nežiaducich udalostí. U pacientov, ktorým sa irinotekán/5FU/kyselina folínová podával/a v kombinácii s bevacizumabom, sa zaznamenalo viac prípadov zníženia dávky irinotekánu.

U pacientov, u ktorých počas podávania kombinácie bevacizumabu a irinotekánu vznikne ťažká hnačka, leukopénia alebo neutropénia, sa majú dávky irinotekánu upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2.

Interakcie časté pre všetky cytotoxické lieky:

Použitie antikoagulancií je bežné kvôli zvýšenému riziku trombotických príhod pri nádorových ochoreniach. Ak sú indikované antikoagulanciá –antagonisti vitamínu K, vyžaduje sa zvýšená frekvencia monitorovania INR (International Normalised Ratio) kvôli ich úzkemu terapeutickému indexu, vysokej individuálnej variabilite krvnej trombogenicity a možnosti interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou.

Súbežné použitie, ktoré je kontraindikované

• Vakcína žltej horúčky: riziko fatálnej generalizovanej reakcie na vakcínu.

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča

• Živé oslabené vakcíny (okrem žltej horúčky): riziko systémového, možného fatálneho ochorenia (napr. infekcie). Toto riziko je zvýšené u subjektov, u ktorých už je immunosupresia od počiatku.

Použitie inaktívnych vakcín, kde tieto už existujú (poliomyelitída).

• Fenytoín: riziko exacerbácie kŕčov z dôvodu zníženia digestívnej absorpcie fenytoínu spôsobené cytotoxickou látkou alebo riziko vyššej toxicity z dôvodu zvýšeného pečeňového metabolizmu fenytoínu.

Súbežné použitie, ktoré treba brať do úvahy

• Cyklosporín, takrolimus: Neprimeraná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití irinotekánu u gravidných žien.

Preukázalo sa, že irinotekán je u králikov a potkanov embryotoxický, fetotoxický a teratogénny.

Preto sa irinotekán nesmie používať počas gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku, ktorým sa podáva irinotekán, treba poučiť, aby sa vyhli otehotneniu a aby ihneď informovali ošetrujúceho lekára, ak otehotnejú (pozri časti 4.3 a 4.4).

Ženy v reprodukčnom veku a takisto mužskí pacienti musia používať antikoncepciu počas liečby a ešte aspoň tri mesiace po ukončení liečby.

Laktácia

U dojčiacich potkanov sa v mlieku zistil ¹⁴C‑irinotekán. Nie je známe, či sa irinotekán vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí sa musí dojčenie počas liečby irinotekánom prerušiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možný výskyt závratov alebo porúch videnia, ktoré sa môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní irinotekánu a treba im odporučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak sa tieto príznaky vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekán. Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy o tom, že by bol bezpečnostný profil irinotekánu ovplyvnený cetuximabom alebo naopak. Pri kombinácii s cetuximabom sa hlásili ďalšie nežiaduce účinky (ako akneiformná vyrážka 88 %), ktoré možno očakávať pri liečbe cetuximabom. Z tohto dôvodu si prečítajte aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre cetuximab.

Informácie o nežiaducich reakciách pri kombinácii s bevacizumabom, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku s obsahom bevacizumabu.

Nasledovné nežiaduce reakcie, ktoré majú možnú alebo pravdepodobnú súvislosť s podávaním irinotekánu, infúzneho koncentrátu, sa hlásili u 765 pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná dávka 350 mg/m² v monoterapii, a u 145 pacientov liečených trihydrát irinotekániumchloridu v odporúčanej dávke 180 mg/m² podávanej každé 2 týždne v kombinácii s 5-FU/kyselinou folínovou.

Veľmi častý (≥1/10), dávku limitujúci nežiaduci účinok irinotekánu je neskorá hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách od podania) a poruchy krvi zahŕňajúce neutropéniu, anémiu a trombocytopémiu.

Často bol pozorovaný ťažký prechodný akútny cholinergný syndróm. Ako hlavný symptóm bola definovaná skorá hnačka a rôzne iné symptómy ako abdominálna bolesť, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, zimnica (triaška), nevoľnosť, závraty, poruchy zraku, mióza, slzenie a zvýšená salivácia, ktoré sa vyskytnú počas prvých 24 hodín po podaní infúzie infúzneho koncentrátu irinotekánu. Tieto symptómy vymiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Nežiaduce účinky sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke podľa MedDRA frekvencií.

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté ≥1/10

Časté ≥1/100 až <1/10

Menej časté ≥1/1 000 až <1/100

Zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1 000

Veľmi zriedkavé <1/10 000, neznáme z dostupných údajov

Orgánový systém
FreFrekvencia	Nežiaduce účinky
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
VVeľmi časté	Neskorá hnačka
CČasté	Nauzea a vracanie Epizódy dehydratácie (v súvislosti s hnačkou a/alebo vracaním) Zápcha súvisiaca s podávaním irinotekánu a/alebo loperamidu
UMenej časté	Pseudomembránová kolitída (jedna bola dokumentovaná bakteriologická: Clostridium difficile) Renálna insuficiencia, hypotenzia alebo zlyhávanie srdcovo-obehové systému a v súvislosti s hnačkou a/alebo vracaním sa vyskytli epizódy dehydratácie Črevná obštrukcia, ileus alebo gastrointestinálne krvácanie
RZriedkavé	Kolitída, vrátane tyflitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy Perforácia čreva Ľahké nežiaduce účinky zahŕňajú anorexiu, bolesť brucha a mukozitídu. Symptomatická alebo asymptomatická pankreatitída
Poruchy krvi a lymfatického systému:
VVeľmi časté	Neutropénia (reverzibilná a nekumulatívna) Anémia Trombocytopénia v prípade kombinovanej liečby
CČasté	Febrilná neutropénia Infekčné epizódy (v niektorých prípadoch spojené s ťažkou neutropéniou a v 2 prípadoch viedli k úmrtiu) Trombocytopénia v prípade monoterapie
VVeľmi zriedkavé	Bol zaznamenaný jeden prípad periférnej trombocytopénie s tvorbou protilátok proti trombocytom
Poruchy kože a podkožného tkaniva
VVeľmi časté	Alopécia (reverzibilná)
MMenej časté	Ľahké kožné reakcie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
VVeľmi časté	- Horúčka bez prítomnosti infekcie a bez sprievodnej ťažkej neutropénie.
ČČasté	Ťažký, prechodný, akútny cholinergný sydróm sa pozoroval (Hlavné príznaky boli definované ako skorá hnačka a rôzne ďalšie príznaky ako bolesť brucha, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, triaška, malátnosť, závrat, poruchy videnia, mióza, slzenie a zvýšená tvorba slín). Asténia
UMenej časté	Reakcie v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia:
VVeľmi časté	Pri kombinovanej liečbe sa pozorovalo prechodné zvýšenie (1. a 2. stupňa) sérových hladín transamináz, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu a to bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.
CČasté	Pri monoterapii sa pozorovalo prechodné a ľahké až stredne ťažké zvýšenie sérových hladín transamináz, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu a to bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni. - Prechodné ľahké až stredne ťažké zvýšenie sérových hladín kreatinínu.
RZriedkavé	Hypokaliémia a hyponatriémia
VVeľmi zriedkavé	Zvýšené hladiny amylázy a/alebo lipázy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
UMenej časté	Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa pľúcnymi infiltrátmi Včasné príznaky ako dyspnoe
Poruchy imunitného systému:
UMenej časté	Ľahké alergické reakcie
RZriedkavé	Anafylaktické/anafylaktoidné reakcie
Infekcie a nákazy:
UMenej časté	Renálna insuficiencia, hypotenzia alebo zlyhávanie srdcovo-obehového systému sa pozorovali u pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
RZriedkavé	Hypertenzia počas alebo po podaní infúzie.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
RZriedkavé	Skoré účinky ako svalové kontrakcie, kŕče a parestézia.
Poruchy nervového systému:
VVeľmi zriedkavé	Prechodné poruchy reči

Neskorá hnačka

Pri monoterapii:

Ťažká hnačka sa pozorovala u 20 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Ťažká hnačka sa zistila v 14 % hodnotiteľných cyklov. Medián času do vzniku prvej tekutej stolice bol 5. deň po podaní infúzie trihydrátu irinotekániumchloridu.

Pri kombinovanej liečbe:

Ťažká hnačka sa pozorovala u 13,1 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Ťažká hnačka sa zistila v 3,9 % hodnotiteľných cyklov.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Neutropénia

Neutropénia bola reverzibilná a nekumulatívna; medián času do poklesu na najnižšiu hodnotu bol 8. deň, či už išlo o použitie v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe.

Pri monoterapii:

Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov a bola ťažká (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹ /l) u 22,6 % pacientov. V 18 % hodnotiteľných cyklov sa zistil pokles počtu neutrofilov pod 1,0 x 10⁹ /l, vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov < 0,5 x 10⁹ /l. Úplný ústup neutropénie sa zvyčajne dosiahol do 22. dňa.

Horúčka s ťažkou neutropéniou sa hlásila u 6,2 % pacientov a v 1,7 % cyklov. Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 10,3 % pacientov (v 2,5 % cyklov) a boli spojené s ťažkou neutropéniou približne u 5,3 % pacientov (v 1,1 % cyklov) a v 2 prípadoch viedli k úmrtiu.

Pri kombinovanej liečbe:

Neutropénia sa pozorovala u 82,5 % pacientov a bola ťažká (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹ buniek/l) u 9,8 % pacientov. V 67,3 % hodnotiteľných cyklov sa zistil pokles počtu neutrofilov pod 1,0 x 10⁹ buniek/l, vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov < 0,5 x 10⁹ buniek/l.

Úplný ústup neutropénie sa zvyčajne dosiahol v priebehu 7 – 8 dní.

Horúčka s ťažkou neutropéniou sa hlásila u 3,4 % pacientov a v 0,9 % cyklov.

Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 2 % pacientov (v 0,5 % cyklov) a približne u 2,1 % pacientov (v 0,5 % cyklov) boli spojené s ťažkou neutropéniou a v 1 prípade viedli k úmrtiu.

Anémia

Pri monoterapii

Anémia bola hlásená približne u 58,7 % pacientov (8 % malo hodnotu hemoglobínu < 80 g/l a 0,9 % malo hodnotu hemoglobínu < 65 g/l).

Pri kombinovanej liečbe

Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hladinou hemoglobínu < 80 g/l).

Trombocytopénia

Pri monoterapii:

Trombocytopénia (< 100 x 10⁹ buniek/l) sa pozorovala u 7,4 % pacientov a v 1,8 % cyklov, pričom u 0,9 % pacientov a v 0,2 % cyklov bol počet trombocytov ≤ 50 x 10⁹ buniek/l.

Takmer u všetkých pacientov došlo k ústupu trombocytopénie do 22. dňa.

Pri kombinovanej liečbe

Trombocytopénia (< 100 x 10⁹ buniek/l ) sa pozorovala u 32,6 % pacientov a v 21,8 % cyklov. Nepozoroval sa žiadny prípad ťažkej trombocytopénie (< 50 x 10⁹ buniek/l). Po uvedení lieku na trh bol hlásený jeden prípad periférnej trombocytopénie s tvorbou protilátok proti trombocytom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Hlásili sa prípady predávkovania pri dávkach približne do dvojnásobku odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť smrteľné. Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie boli: ťažká neutropénia a ťažká hnačka. Nie je k dispozícii žiadne známe antidotum irinotekánu.

Treba poskytnúť maximálnu podpornú starostlivosť, aby sa zabránilo dehydratácii následkom hnačky a začať liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká. ATC kód: L01XX19

Predklinické údaje

Irinotekán je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to cytostatikum, ktoré pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo väčšine tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN‑38, ktorý sa v porovnaní s irinotekánom v purifikovanej topoizomeráze I ukázal byť účinnejší a voči niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z nádorových buniek viac cytotoxický. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekánom alebo SN‑38 vyvoláva poškodenia na jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikačnú vidlicu DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že táto cytotoxická aktivita bola závislá od času a špecifická pre fázu S.

V podmienkach in vitro sa nezistilo, že by irinotekán a SN‑38 boli významne rozpoznávané P‑glykoproteínom MDR (multidrug resistance, mnohopočetná lieková rezistencia) a oba vykazujú cytotoxickú aktivitu proti bunkovým kultúram rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má irinotekán značný protinádorový účinok in vivo proti myšacím modelom nádorov (adenokarcinóm pankreatického vývodu P03 , adenokarcinóm prsníka MA16/C, adenokarcinómy hrubého čreva C38 a C51) a proti ľudským xenoimplantátom (adenokarcinóm hrubého čreva Co‑4 , adenokarcinóm prsníka Mx-1, adenokarcinómomy žalúdka ST‑15 a SC‑16 ).

Irinotekán je účinný aj proti nádorom s expresiou P‑glykoproteínu MDR ( leukémie rezistentné na vinkristín a doxorubicín P388).

Najvýznamnejším farmakologickým účinkom irinotekánu, okrem jeho protinádorového účinku, je inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje

Pri kombinovanej liečbe prvej línie metastázujúceho kolorektálneho karcinómu

Pri kombinovanej liečbe s kyselinou folínovou a 5-FU

Štúdie fázy III sa zúčastnilo 385 pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom bez predchádzajúcej liečby, s použitím dávkovacej schémy každé 2 týždne (pozri časť 4.2) alebo raz za týždeň. Pri dávkovacej schéme každé 2 týždne sa 1. deň liečebného cyklu podával irinotekán v dávke 180 mg/m² raz za 2 týždne, po ňom sa podala infúzia FA (200 mg/m² formou intravenóznej infúzie trvajúcej 2 hodiny) a 5-fluórouracil (400 mg/m² formou intravenózneho bolusu a následne 600 mg/m² formou intravenóznej infúzie trvajúcej 22 hodín). Na 2. deň sa kyselina folínová a 5-FU podávajú v rovnakých dávkach a rovnakých schémach.

Pri týždennej dávkovacej schéme sa irinotekán podáva v dávke 80 mg/m², po ňom nasleduje infúzia kyseliny folínovej (500 mg/m² formou intravenóznej infúzie trvajúcej 2 hodiny) a potom 5-FU (2 300 mg/m² formou intravenóznej infúzie trvajúcej 24 hodín) počas 6 týždňov.

V štúdii overujúcej kombinovanú liečbu v 2 režimoch uvedených vyššie sa účinnosť irinotekánu vyhodnotila u 198 liečených pacientov.

	Kombinované režimy (n = 198)		Dávkovacia schéma raz za týždeň (n = 50)			Dávkovacia schéma raz za 2 týždne (n = 148)
	irinotekán + 5FU/FA	5FU/FA	irinotekán + 5FU/FA	5FU/FA		irinotekán + 5FU/FA	5FU/FA
Miera odpovede na liečbu (%)	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *		37,5 *	21,6 *
hodnota p	p < 0,001		p = 0,045			p = 0,005
Medián času do progresie ochorenia (mesiace)	6,7	4,4	7,2		6,5	6,5	3,7
hodnota p	p < 0,001		NS			p = 0,001
Medián dĺžky odpovede na liečbu (mesiace)	9,3	8,8	8,9		6,7	9,3	9,5
hodnota p	NS		p = 0,043			NS
Medián dĺžky odpovede na liečbu a stabilizácie (mesiace)	8,6	6,2	8,3		6,7	8,5	5,6
hodnota p	p < 0,001		NS			p = 0,003
Medián času do zlyhania liečby (mesiace)	5,3	3,8	5,4		5,0	5,1	3,0
hodnota p	p = 0,0014		NS			p < 0,001
Medián prežívania (mesiace)	16,8	14,0	19,2		14,1	15,6	13,0
hodnota p	p = 0,028		NS			p = 0,041

5FU 5-fluóruracil

FA kyselina folínová

NS nesignifikantné

* podľa analýzy populácie určenej podľa protokolu

Pri dávkovacej schéme raz za týždeň bola incidencia ťažkej hnačky u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/kyselina folínová 44,4 % a u pacientov liečených samotným 5FU/kyselinou folínovou 25,6 %. Incidencia ťažkej neutropénie (počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹ /l) bola u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/kyselinou folínovou 5,8 % a u pacientov liečených samotným 5FU/kyselinou folínovou 2,4 %.

Okrem toho bol medián času do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu signifikantne dlhší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii ako v skupine liečenej samotným 5FU/kyselinou folínovou (p = 0,046).

V tejto štúdii fázy III sa hodnotila kvalita života pomocou dotazníka EORTC QLQ-C30. Čas do definitívneho zhoršenia bol jednoznačne dlhší v skupinách liečených irinotekánom. Vývoj hodnoty pomeru „celkový zdravotný stav/kvalita života“ (Global Health Status/Quality of life) bol o niečo lepší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii, i keď nie signifikantne, čo svedčí o tom, že účinnosť irinotekánu v kombinácii možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

Pri kombinovanej liečbe s bevacizumabom

Randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná klinická štúdia fázy III hodnotila bevacizumab v kombinácii s irinotekánom/5FU/kyselinou folínovou v liečbe prvej línie metastázujúceho karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii irinotekán/5FU/kyselina folínová viedlo k signifikantnému predĺženiu celkového prežívania. Klinický prínos hodnotený celkovým prežívaním, sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane tých, ktoré boli definované podľa veku, pohlavia, výkonnostného stavu, lokalizácie primárneho nádoru, počtu postihnutých orgánov a dĺžky metastázujúceho ochorenia. Pozri tiež súhrn charakteristických vlastností lieku s obsahom bevacizumabu. Výsledky účinnosti zo štúdie AVF2107g sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke.

	AVF2107g
	skupina irinotekán/5FU/FA + placebo	skupina irinotekán /5FU/FA + Avastina
Počet pacientov	411	402
Celkové prežívanie
Medián času (mesiace)	15,6	20,3
95 % CI	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
HRb		0,660
hodnota p		0,00004
Prežívanie bez progresie ochorenia
Medián času (mesiace)	6,2	10,6
HR		0,54
hodnota p		< 0,0001
Celková miera odpovede
Miera (%)	34,8	44,8
95 % CI	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
hodnota p		0,0036
Dĺžka odpovede
Medián času (mesiace)	7,1	10,4
25 – 75 percentilov (mesiace)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

^a 5 mg/kg raz za 2 týždne

^b oproti kontrolnej skupine

CI confidence interval (interval spoľahlivosti)

HR hazard ratio (pomer rizík)

Pri kombinovanej liečbe s cetuximabom

EMR 62 202-013: Táto randomizovaná štúdia, ktorej sa zúčastnili pacienti s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom, u ktorých sa metastázujúce ochorenie predtým neliečilo, porovnávala kombináciu cetuximabu s irinotekánom plus infúznym 5FU/FA (599 pacientov) oproti rovnakej samotnej chemoterapii (599 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s divokým typom génu KRAS, zo skupiny pacientov, u ktorých sa dal zhodnotiť status KRAS, bol 64 %.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

	Celková populácia		Populácia s divokým typom génu KRAS
Premenná/štatistika	cetuximab + FOLFIRI (n = 599)	FOLFIRI (n = 599)	cetuximab + FOLFIRI (n = 172)	FOLFIRI (n = 176)
ORR
% (95 % CI)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
hodnota p	0,0038		0,0025
PFS
HR (95 % CI)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
hodnota p	0,0479		0,0167

CI confidence interval (interval spoľahlivosti)

FOLFIRI irinotekán + infúzny 5FU/FA

ORR objective response rate (miera objektívnej odpovede, t.j. pacienti s úplnou alebo
čiastočnou odpoveďou)

PFS progression-free survival time (prežívanie bez progresie ochorenia)

HR hazard ratio (pomer rizík)

Pri kombinovanej liečbe s kapecitabínom

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III (CARIO) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m² počas 2 týžňov s frekvenciou každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom ako liečby prvej línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov bolo randomizovaných buď do skupiny so sekvenčnou liečbou (n = 410) alebo kombinovanou liečbou (n = 410). Sekvenčná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1 250 mg/m² 2 x denne počas 14 dní), irinotekánom v druhej línii (350 mg/m² 1. deň) a kombináciou kapecitabínu (1 000 mg/m² 2 x denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. deň) v tretej línii. Kombinovaná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom (1 000 mg/m² 2 x denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekánom (250 mg/m² 1. deň) (XELIRI) v prvej línii a z liečby kapecitabínom (1 000 mg/m² 2 x denne počas 14 dní) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. deň) v druhej línii. Všetky liečebné cykly sa podávali v 3-týždňových intervaloch. Pri liečbe prvej línie bol medián prežívania bez progresie ochorenia v celej populácii 5,8 mesiaca (95 % CI: 5,1 – 6,2 mesiaca) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiaca (95 % CI: 7,0 – 8,3 mesiaca) pre XELIRI (p = 0,0002).

Údaje z predbežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m² počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom ako liečbu prvej línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m² 2 x denne počas 2 týždňov, potom nasleduje 7-dňová prestávka), irinotekán (200 mg/m² vo forme 30‑minútovej infúzie 1. deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg vo forme 30 – 90-minútovej infúzie 1. deň každé 3 týždne). 118 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom: kapecitabín (1 000 mg/m² 2 x denne počas 2 týždňov, potom nasleduje 7-dňová prestávka), oxaliplatina (130 mg/m² vo forme 2-hodinovej infúzie 1. deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg vo forme 30 – 90-minútovej infúzie 1. deň každé 3 týždne). Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch bolo v celkovej populácii 80 % (XELIRI + bevacizumab) oproti 74 % (XELOX + bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX + bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI + bevacizumab).

Pri monoterapii ako liečba druhej línie metastázujúceho kolorektálneho karcinómu

Klinické štúdie fázy II/III sa vykonávali na viac ako 980 pacientoch s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom s dávkovacou schémou každé 3 týždne, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba 5FU. Účinnosť irinotekánu sa hodnotila u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou ochorenia počas liečby 5 FU v čase zaradenia do štúdie.

Fáza III
	irinotekán oproti podpornej liečbe			irinotekán oproti 5FU
	irinotekán n = 183	Podporná liečba n = 90	hodnoty p	irinotekán n = 127	5FU n = 129	hodnoty p
Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch (%)	NA	NA		33,5 *	26,7	p = 0,03
Prežívanie po 12 mesiacoch (%)	36,2 *	13,8	p = 0,0001	44,8 *	32,4	p = 0,0351
Medián prežívania (mesiace)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NA non applicable (neaplikovateľné)

* statistically significant difference (štatisticky signifikantný rozdiel)

V štúdiách fázy II, vykonávaných na 455 pacientoch s dávkovacou schémou každé 3 týždne, bolo prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch 30 % a medián prežívania bol 9 mesiacov. Medián času do progresie ochorenia bol 18 týždňov.

Ďalej sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II, vykonávané na 304 pacientoch s dávkovacou schémou raz za týždeň, s dávkou 125 mg/m² podávanou formou intravenóznej infúzie počas 90 minút v priebehu 4 po sebe idúcich týždňov, potom nasledovala 2-týždňová prestávka. V týchto štúdiách bol medián času do progresie ochorenia 17 týždňov a medián prežívania 10 mesiacov. V porovnaní s dávkovacou schémou každé 3 týždne sa pozoroval podobný bezpečnostný profil v dávkovacej schéme raz za týždeň u 193 pacientov, s počiatočnou dávkou 125 mg/m². Medián času do nástupu prvej tekutej stolice bol 11. deň.

Pri kombinácii s cetuximabom po zlyhaní cytotoxickej liečby s obsahom irinotekánu

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom sa zisťovala v dvoch klinických štúdiách. Kombinovaná liečba sa podala celkovo 356 pacientom s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom exprimujúcim receptor pre epidermálny rastový faktor, u ktorých nedávno zlyhala cytotoxická liečba obsahujúca irinotekán a u ktorých bol minimálny výkonnostný stav podľa Karnofského rovný 60 – u väčšiny z nich však bol výkonnostný stav podľa Karnofského ≥ 80.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu (218 pacientov) oproti cetuximabu v monoterapii (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou skúmala kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Štúdia	N	ORR		DCR		PFS (mesiace)		OS (mesiace)
		n (%)	95 % CI	n (%)	95 % CI	Medián	95 % CI	Medián	95 % CI
cetuximab + irinotekán
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4, 2,0	6,9	5,6; 9,1

CI confidence interval (interval spoľahlivosti)

DCR disease control rate (miera kontroly ochorenia, t.j. pacienti s úplnou, čiastočnou odpoveďou alebo stabilným ochorením minimálne počas 6 týždňov)

ORR objective response rate (miera objektívnej odpovede, t.j. pacienti s úplnou alebo čiastočnou odpoveďou)

OS overall survival time (celkové prežívanie)

PFS progression-free survival (prežívanie bez progresie ochorenia)

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola v porovnaní s účinnosťou monoterapie cetuximabom lepšia z hľadiska miery objektívnej odpovede (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie ochorenia (PFS). V randomizovanej štúdii sa nepreukázali žiadne účinky na celkové prežívanie (HR: 0,91, p = 0,48).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekánom (napr. leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) pôvodného liečiva a metabolitu SN‑38. Pri monoterapii sa pozorovala signifikantná korelácia medzi hematologickou toxicitou (pokles počtu bielych krviniek a neutrofilov na najnižšiu hodnotu) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekánu aj metabolitu SN‑38.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I, ktorej sa zúčastnilo 60 pacientov s dávkovacou schémou každé 3 týždne, s dávkou 100 až 750 mg/m² podávanou formou 30‑minútovej intravenóznej infúzie sa zistilo, že irinotekán má dvojfázový alebo trojfázový profil eliminácie. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m² a distribučný objem v rovnovážnom stave (V_ss) bol 157 l/m². Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2 hodiny. Zistilo sa, že SN‑38 má dvojfázový profil eliminácie s priemerným terminálnym polčasom eliminácie 13,8 hodiny. Po ukončení infúzie odporúčanej dávky 350 mg/m² bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia irinotekánu 7,7 µg/ml a metabolitu SN-38 56 ng/ml a priemerné hodnoty plochy pod krivkou (AUC) boli 34 µg.h/ml pre irinotekán a 451 ng.h/ml pre metabolit SN‑38. Pri SN‑38 sa zvyčajne pozorovala veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov.

V štúdiách fázy II sa uskutočnila populačná farmakokinetická analýza irinotekánu u 148 pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení s použitím rôznych schém a rôznych dávok. Farmakokinetické parametre odhadnuté pomocou trojkompartmentového modelu boli podobné parametrom pozorovaným v štúdiách fázy I. Všetky štúdie ukázali, že expozícia irinotekánu (CPT‑11) a SN‑38 sa zvyšuje úmerne s podanou dávkou CPT‑11; ich farmakokinetiky nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a schémy podávania.

Väzba irinotekánu na plazmatické bielkoviny in vitro bola približne 65 % a SN‑38 približne 95 %.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s ¹⁴C‑značeným liečivom ukázali, že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekánu sa vylučuje v nezmenenej forme, z toho 33 % stolicou hlavne žlčou a 22 % močom.

Dve metabolické cesty, z ktorých každej podlieha aspoň 12 % podanej dávky, sú:

• Hydrolýza karboxylesterázou na aktívny metabolit SN‑38. SN‑38 sa eliminuje prevažne glukuronidáciou a ďalej biliárnou a renálnou exkréciou (menej ako 0,5 % dávky irinotekánu). Glukuronid SN‑38 sa potom pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.

• Enzymatická oxidácia cytochrómom P450 3A, ktorá vedie k otvoreniu vonkajšieho piperidínového kruhu s tvorbou APC (derivát kyseliny aminopentánovej) a NPC (primárny derivát amínu) (pozri časť 4.5).

V plazme sa nachádza prevažne nezmenený irinotekán, za ním nasleduje APC, glukuronid SN‑38 a SN‑38. Iba SN‑38 má významnú cytotoxickú aktivitu.

U pacientov s bilirubinémiou v rozmedzí 1,5‑ a 3‑násobkom hornej hranice normálnych hodnôt je klírens irinotekánu znížený asi o 40 %. U týchto pacientov vedie podanie irinotekánu v dávke 200 mg/m² k expozícii liečiva v plazme, ktorá je porovnateľná s expozíciou pozorovanou pri dávke 350 mg/m² u pacientov s karcinómom a normálnymi pečeňovými parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekán a SN‑38 sú mutagénne v teste chromozomálnych aberácií na bunkách CHO in vitro (chinese hamster ovary cells, ovariálne bunky čínskeho škrečka), ako aj v mikronukleovom teste in vivo na myšiach.

Ich mutagénny potenciál sa však nepreukázal v Amesovom teste.

U potkanov liečených maximálnou dávkou 150 mg/m² (čo je menej ako polovica dávky odporúčanej pre človeka) podávanou raz týždenne počas 13 týždňov sa v priebehu 91 týždňov po ukončení liečby nehlásili žiadne nádory súvisiace s liečbou.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekánu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavné toxické účinky na krvotvorný a lymfatický systém. U psov bola hlásená neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov sa tiež pozorovala alopécia.

Závažnosť týchto účinkov bola závislá od dávky a účinky boli reverzibilné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E 420)

Kyselina mliečna

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti neotvorenej injekčnej liekovky je 30 mesiacov .

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za dobu a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a normálne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C.

Fyzikálna a chemická stabilita počas používania lieku po zriedení v odporúčanom infúznom roztoku

(pozri časť 6.6) sa preukázala počas 12 hodín pri teplote 25 °C  2 °C a 24 hodín pri teplote 5 °C

 3 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčné liekovky infúzneho koncentrátu Irinotecan CSC 20 mg/ml sa majú uchovávať pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Infúzny koncentrát sa dodáva v injekčných liekovkách z hnedého skla s halobutylovou gumenou zátkou obalenou z vnútornej strany teflónom: 2 ml (40 mg), 5 ml (100 mg), 15 ml (300 mg) alebo 25 ml (500 mg).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Tak ako pri iných cytostatikách, aj pri zaobchádzaní s irinotekánom je potrebná opatrnosť. Je potrebné používať rukavice, masku a okuliare.

Ak by sa roztok alebo infúzny roztok irinotekánu dostal do kontaktu s kožou, ihneď ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak by sa roztok alebo infúzny roztok irinotekánu dostal do kontaktu so sliznicou, ihneď ju umyte vodou.

Príprava na podanie intravenóznej infúzie

Tak ako pri všetkých ostatných liekoch na injekčné podanie, infúzny roztok irinotekánu sa musí pripraviť asepticky (pozri časť 6.3).

Ak sa v injekčnej liekovke alebo po nariedení spozoruje akákoľvek zrazenina, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Za aseptických podmienok natiahnite požadovaný objem roztoku irinotekánu z injekčnej liekovky vhodnou kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstreknite roztok irinotekánu do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaše, ktorá obsahuje buď roztok chloridu sodného (9 mg/ml) alebo roztok glukózy (50 mg/ml).

Infúzia sa potom musí dôkladne rozmiešať ručným točením.

Likvidácia

Zvyšky lieku ako aj všetky pomôcky použité pri riedení a podaní lieku sa musia zlikvidovať v súlade so štandardnými operačnými postupmi zdravotníckeho zariadenia týkajúcimi sa manipulácie s cytotoxickými látkami a v súlade s národnými požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GP PHARM, S.A

Pol. Ind. Els Vinyets – Els Fogars Sector 2

Carretera comarcal C244

08777 Sant Quintí de Mediona

Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0468/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12.11.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2014