Šíátny ústav ore kontrolu liečiy

etná,11

Olujy _

< 25 O 3 t f s | a 26

ví/¹- OS. JLoql,

Písomná informáoia pre používateFa

Informácia o použití, čitajte pozorné!

DILCEREN® pro infusione (nimodipinum)

infúzny intravenózny roztok

Držitel’ rozhodnutia o registrácii

ZENTIVA, a. s., Hlohovec, Slovenská republika

Zloženie lieku

Liečivo; nimodipinum (nimodipín) 10 mg v 50 ml infúzneho intravenózneho roztoku Pomocné látky: acidum citricum monohydricum (monohydrát kyseliny citrónovej), natrii citras dihydricum (trinátriumcitrát, dihydrát), macrogolum 400 (makrogol 400), ethanolum 96 % (etanol 96 %), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu)

Farmakoterapeutická skupina

vazodilatans

Charakteristika

Nimodipín, aktívna zložka lieku Dilceren pro infusione, pósobí protiischemicky přednostně v mozgovom tkanive v dósledku znižovania kontraktility ciev. Nimodipín inhibuje a eliminuje vznik spazmov vyvolaných in vitro róznymi vazoaktívnymi substanciami (napr. serotonin, prostaglandíny a histamín), krvou alebo jej degradačnými produktmi. Nimodipín sa tiež používá na liečbu psychických nervových chorob.

Výskumy na pacientech s akútnymi poruchami cirkulácie v mozgu potvrdili vazodilatačné pósobenie nimodipínu na krvné cievy a celkové zlepšenie mozgového prekrvenia. Zvýšenie prietoku krvi je výraznejšie v oblastiach mozgu s predchádzajúcim poškodením a s obmedzenou cirkuláciou než v zdravých oblastiach. Aplikáciou nimodipínu sa výrazné znižuje poškodenie mozgu v dósledku nedostatečného prekrvenia ako i úmrtnost’ pacientov po prekonanom subarachnoidálnom krvácaní.

Farmakokinetické údaje

Absorpcia

Perorálne aplikovaná aktívna substancia nimodipínu je prakticky úplné absorbovaná. Už 10-15 minút po užití tablety sú v plazme detekovatefné nezmenené aktivně substancie a skoré metabolity. Po dlhodobo perorálne aplikovaných dávkách (3x30 mg/deň) sa u najstarších pacientov dosahujú hodnoty hladin plazmatickej koncentrácie (C_max) v rozmedzí od 7,3 -43,2 ng/ml po 0,6 -1,6 hod. (t_max). Po jednorázovej aplikácii dávok 30 mg a 60 mg mladým pacientem sa namerali následovně hodnoty plazmatickej koncentrácie 16 ± 8 ng/ml respektive 31 ± 12 ng/ml. Hodnoty plazmatickej koncentrácie a oblast’ pod koncentračnou křivkou sa zvyšujú proporcionálně so zvyšováním dávky (po najváčšiu testovánu dávku 90 mg/kg).

Při použití infúzie 0,03 mg/kg/hod. sa dosiahne hodnota rovnovážnej koncentrácie v plazme 17,6 - 26,6 ng/ml. Po intravenóznej injekcii sa bifázicky znižuje plazmatická koncentrácia nimodipínu s polčasom rozpadu 5-10 minút a přibližné 60 minút. Vypočítaný distribučný objem (V_ss, 2-zložkový model) po i.v. aplikácii je 0,9 -1,6 l/kg telesnej váhy. Celkový (systémový) klírens je 0,6 -1,9 l/hod/kg.

Vázba na proteiny a distribúcia

Nimodipín má 97 - 99% vazbovosť na plazmatické proteiny. Experimenty na zvieracích modeloch s [¹⁴C]-nimodipínom ukázali, že prechádza placentárnou bariérou. Podobná distribúcia sa deje pravděpodobně aj u l’udí hoci experimentálně záznamy z tejto oblasti úplné chýbajú. Nimodipín a/alebo jeho metabolity boli pozorované v ovel’a vyššej koncentrácii v materskom mlieku potkanov než v plazme matiek. Koncentrácia nimodipínu v 1’udskom materskom mlieku matiek a v ich plazme je rovnaká.

Po perorálnej a i.v. aplikácii nimodipínu bola detekovaná 0,5% koncentrácia CSF v plazme. Tieto údaje korešpondujú s vol’nou koncentráciou liečiva v plazme.

Květná 11

Metabolizmus, eliminácia a exkrécia    825 08 Bratislava 26

Nimodipín je eliminovaný metabolickými cestami, najma dehydrogenáciou dihydropyridínového kruhu a oxidačným štiepením esterov. Ďalšie významné metabolické kroky predstavujú štiepenie esterov oxidáciou, hydroxylácia 2- a 6-metyl skupin a glukuronidácie, medzi ktoré patria konjugované reakcie.

Tri primárné metabolity objavujúce sa v plazme nevykazují! významná reziduálnu terapeutická aktivitu. Indukčně a inhibičné áčinky na enzýmy pečene nie sá známe. U rudí prebieha exkrécia metabolitov prevažne 50% obličkami a 30% žlčou.

Eliminačná křivka je lineárna. Polčas rozpadu pre nimodipín sa pohybuje medzi 1,1 a 1,7 hodiny. Terminálny polčas rozpadu je 5 -10 hodin, a preto nie je významný na ohraničenie dávkových intervalov v písomnej informácii.

Biodostupnosť

Charakteristický rozsiahly first-pass efekt je přibližné 85 - 95%, absolátna biodostupnosť je 5 -15%. Indikácie

Dilceren pro infusione sa používá na prevenciu a liečbu poškodenia mozgu spósobeného sťahom ciev pri mozgovom subarachnoidálnom krvácaní aneuryzmálneho póvodu.

Liek je určený na liečbu dospělých pacientov.

Kontraindikácie

Liek sa nesmie podávat’ pri precitlivenosti na ktorákofvek z jeho zložiek.

Hoci liečba Dilcerenom neukázala spojenie so zvýšením intrakraniálneho tlaku, odporáča sa starostlivé monitorovanie pacientov v případe zvýšeného obsahu vody v mozgovom tkanive (generalizovaný mozgový edém).

Osobitná opatrnost’ si vyžadujá pacienti s hypotenziou (systolický tlak krvi nižší ako 100 mg Hg).

S používáním lieku počas tehotenstva a laktácie nie sá dostatočné skásenosti, preto sa neodporáča podávat’ liek těhotným a dojčiacim ženám, respektive je potřebné starostlivo zvážit’ riziko a benefit podávania lieku tejto skupině pacientok.

Nežiaduce účinky

Boli pozorované nasledovné nežiaduce áčinky:

-tráviaci trakt: nauzea, zažívacie ťažkosti, zriedkavo ileus (poruchy přechodu chýmusu črevným aparátom v důsledku jeho ochromenej pohybovej aktivity),

-CNS: závrat, bolesti hlavy,

-srdcovo-cievny systém: výrazné zníženie tlaku krvi, osobitne vtedy, keď sá počiatočné hodnoty vysoké, sčervenanie, potenie, návaly tepla až horáčavy, spomalenie tepovej frekvencie (bradykardia) alebo zriedkavejšie zrýchlenie tepovej frekvencie (tachykardia),

-krv a krvné elementy: v ojedinělých prípadoch sa móže vyskytnáť trombocytopénia,

-zvýšenie transamináz, alkalickej fosfatázy a y-glutamyl-transferázy (y-GT), poruchy renálnych funkcií spojené so zvýšenou koncentráciou kyseliny močovej a/alebo kreatininu v plazme, extrasystoly,

-lokálně reakcie: flebitída (po aplikácii neriedeného Dilceren infázneho roztoku do periférnych žil).

Interakcie

Neuroleptiká a antidepresíva

Sprievodným znakom sábežného podávanie nimodipínu a antidepresíva fluoxetínu je 50% zvýšenie plazmatickej koncentrácie nimodipínu. Obsah fluoxetínu je výrazné znížený, bez zmien koncentrácie jeho aktívneho metabolitu norfluoxetínu.

Sábežné podávanie nimodipínu a nortriptylínu vedie k nepatrnému nárastu koncentrácie nimodipínu, bez zmien plazmatickej koncentrácie nortriptylínu.

Vznik potenciálnych vzájomných interakci! nebol potvrdený pri sábežnom podávaní nimodipínu a haloperidolu u pacientov s individuálně dlhodobou liečbou.

Zidovudín

Stádia vykonaná na primátoch potvrdila, že sábežná i.v. aplikácia zidovudínu (anti-HIV liečiva) a nimodipínu signifikantně zvyšuje AUC zidovudínu. Statisticky významné však znižuje distribučný objem a klírens zidovudínu.

Nimodipín sa v organizme metabolizuje systémom cytochróm P 450 3A4, ktorý je lokalizovaný v buňkách črevnej mukózy a pečene. Liečivá, o ktorých je známe, že inhibujá alebo indukujá tento enzymatický systém, teda móžu významné ovplyvniť first-pass efekt (po perorálnej aplikácii) alebo klírens nimodipínu.

Květná 11

825 08 Bratislava 26

U pacientov so zvýšeným tlakom krvi, ktorí užívajú antihypertenziva móže Dilceren zosilňovať účinky sprievodnej liečby.

Je vždy nutné vyhnúť sa kombinácii lieku s inými blokátormi kalciového vstupu (nifedipín, diltiazém, verapamil) a/alebo a-metyldopou. V případe, že sa kombinácia týchto liečiv predsa len vyskytne, je nevyhnutný dókladný monitoring pacienta. Ak dojde k súbežnej aplikácii Dilceren infúzneho roztoku s potenciálně nefrotoxickými liečivami (napr. aminoglykozidy, cefalosporíny, furosemid) možno předpokládat’ vznik poruch renálnych funkcií. U pacientov s už existujúcimi poruchami funkcie obličiek móže dójsť k zhoršeniu stavu. V takýchto prípadoch sa musí funkcia obličiek dokladné monitorovat’ a pri zhoršení stavu je potřebné zvážit’ prerušenie liečby. Súbežná intravenózna aplikácia s p-blokátormi móže spósobiť pokles tlaku krvi a negativny inotropný efekt spojený s dekompenzačným zlyhaním srdca.

Vzhradom na to, že Dilceren infúzny roztok obsahuje alkohol, je potřebné sledovat’ interakcie s liečivami inkompatibilnými s alkoholom.

Dávkovanie a spósob podávania

Zvyčajne sa odporúča nasledovná dávkovacia schéma:

Trvalá intravenózna infúzia:

Na začiatku liečby po dobu dvoch hodin sa podá 1 mg nimodipínu (5 ml infúzneho roztoku Dilceren /hod. t.j. 15 pg/kg telesnej hmotnosti/hod.). Pri dobrej znášanlivosti, ale hlavně ak nedojde k výraznejšiemu zníženiu tlaku krvi, po dvoch hodinách sa dávka zvyšuje na 2 mg nimodipínu (10 ml infúzneho roztoku Dilceren/hod. t.j. 30 ng/kg telesnej hmotnosti/hod.). U pacientov s tělesnou hmotnosťou výrazné nižšou ako 70 kg alebo s nestabilným tlakom krvi sa odporúča začat’ liečbu s dávkou 0,5 mg nimodipínu (2,5 ml infúzneho roztoku Dilceren/hod).

Intracisternálna instilácia:

V priebehu chirurgického zákroku sa připraví 20 ml riedeného roztoku Dilcerenu přidáním 19 ml Ringerovho roztoku k 1 ml roztoku Dilcerenu. Zriedený roztok sa musí použit’ okamžité po nariedení.

U pacientov s negativným vývojom reakcií sa musia odporučené dávky znížiť, a ak si to situácia vyžaduje je potřebné liečbu prerušiť. Ťažké poškodenia funkcie pečene, osobitne cirhóza, móžu zvýšit’ biodostupnosť nimodipínu v dósledku zníženého first-pass efektu a metabolického klírensu. Terapeutické účinky a nežiaduce účinky ako je napr. zníženie krvného tlaku sa potom móžu prejaviť omnoho výraznejšie. V takýchto prípadoch je nutné v závislosti od tlaku krvi dávku vhodné upravit’ (znížiť) připadne zvážit’ prerušenie liečby.

Spósob podávania

Dilceren infúzny roztok sa podává centrálně katétrom ako trvalá i.v. infúzia infúznou pumpou. Je potřebné ho podávat’ pomocou trjstupňového (trojventilového) kohútika s roztokmi, ako sú 5% roztok glukózy, 0,9% roztok chloridu sodného, Ringerov roztok s mliečnanom sodným, Ringerov roztok s mliečnanom sodným a magnéziom, roztoky dextránu 40 alebo HAES 6% poly-(0-2-hydroxyetyl) škrob v pomere 1:4 (Dilceren:ko-infúzia). Na ko-infúziu sú tiež vhodné roztoky manitolu, fudského albuminu alebo krv.

Dilceren infúzny roztok sa nesmie přidávat' do infúznych tašiek alebo fliaš a nesmie sa miešať v roztoku s inými liekmi. Podávanie infúzie Dilceren pro infusione by málo pokračovat’ i počas celkovej anestézie, chirurgického zákroku a angiografie.

Použitie trojstupňového (trojventilového) kohútika umožňuje prepojenie polyetylénovej tuby Dilceren pro infusione s ko-infúznym roztokom a centrálnym katétrom.

DÍžka aplikácie Profylaktické podávanie:

Vnútrožilová liečba sa musí začat’ najneskór na štvrtý deň po krvácaní a mala by trvat’ počas najváčšieho rizika vzniku spazmov, t.j. do 10.-14, dňa po subarachnoidálnom krvácaní.

Ak v priebehu preventivného podávania infúzneho roztoku Dilceren dojde k chirurgickému ošetreniu ohniska krvácania, je potřebné v intravenóznej aplikácii roztoku Dilceren pro infusione pokračovat' najmenej 5 dní po operácii.

Po ukončení infúznej liečby sa odporúča pokračovat’ v perorálnom podávaní nimodipínu v dávkách 6 x 60 mg v 4 hodinových intervaloch ďalších 7 dní.

štátny ústav pre kontrolu liečiv

Květná 11

825 08 Bratislava 26

Liečebné podávánie:

Ak sa po subarachnoidálnom krvácaní aneuryzmálneho póvodu objaví ischemicko-neurologické poškodenie zapříčiněné spazmom ciev, je potřebné liečbu začat’ čo najskór a pokračovat’ v nej najmenej 5 dní, maximálně až do 14 dní.

Následné sa odporúča perorálna aplikácia nimodipínu v dávke 6 x 60 mg v 4 hodinových intervaloch dalších 7 dní.

Ak v priebehu liečebného podávania infúzneho roztoku Dilceren dojde k chirurgickému ošetreniu ohniska krvácania, je potřebné v intravenóznej aplikácii roztoku Dilceren pro infusione pokračovat’ najmenej 5 dní po operácii.

Intracisternálna instilácia

Realizuje sa počas chirurgického výkonu na zdroji subarachnoidálneho krvácania. Aplikuje sa 1 ml roztoku Dilcerenu a 19 ml Ringerovho roztoku čerstvo riedeného zahriateho na telesnú teplotu krvi. Riedený roztok sa musí použit’ okamžité po namiešaní.

Upozornenie

Pri súčasnom zhoršení pečeňových alebo obličkových funkcií je nevyhnutné kontrolovat’ ich parametre.

Deťom a mladistvým do 18 rokov sa liek nemá podávat' vzhFadom na nedostatok klinických skúseností.

Vzhl’adom na to, že sa liečivo infúzneho roztoku Dilceren absorbuje na polyvinylchlorid (PVC), móžu sa používat’ iba infúzne pumpy s polyetylénovými (PE) hadičkami.

Liečivo Dilcerenu infúzneho roztoku je citlivé na světlo, preto je potřebné sa vyhnúť jeho použitiu na priamom slnečnom svetle. Ak sa musí infúzia uskutočniť na priamom slnečnom svetle, je potřebné použit’ čierne, hnědé, žité alebo červené skleněné striekačky a spojovacie hadičky a infúzne hadičky a pumpa musia byť chráněné vhodným krytom, ktorý neprepúšťa světlo. Pri rozptýlenom dennom svetle alebo pri umelom osvětlení sa móže Dilceren infúzny roztok použit’ bez zvláštnej ochrany až 10 hodin.

Liek obsahuje 200 mg etanolu v 1 ml infúzneho roztoku.

Nimodipín móže nepriaznivo ovplyvniť činnost’ vyžadujúcu zvýšenú pozornost’, čo však pri použití v indikáciách pre infúzny roztok nemá praktický význam.

Predávkovanie

Symptomy intoxikácie, ktoré vznikajú v dósledku akútneho predávkovania sa móžu prejaviť výrazným znížením tlaku krvi, zrýchlením tepovej frekvencie (tachykardiou) alebo znížením tepovej frekvencie (bradykardiou), zažívacími ťažkosťami a nauzeou (po perorálnom podaní liečiva).

Z dóvodu akútneho predávkovania sa musí liečba Dilcerenom okamžité prerušiť. Bezpečnostně opatrenia sa majú vykonávat’ na základe vyvíjajúcich sa symptómov. Za základné bezpečnostné terapeutické opatrenie považujeme výplach žalúdka s následným podáním aktívneho uhlia (po perorálnom podaní liečiva). V případe značného poklesu tlaku krvi sa móže podat’ i.v. dopamín alebo noradrenalín. Vzhl’adom na to, že nie je známe špecifické antidotum je liečba iných nežiaducich účinkov zacielená na najvýraznejšie sa prejavujúce symptomy.

Varovanie

Liek nepoužívajte po uplynutí času použitelnosti vyznačeného na obale.

Balenie

50 ml infúzneho intravenózneho roztoku Uchovávanie

Liek uchovávajte v suchu pri teplote 15 až 25 °C, chráňte před svetlom.

Liek uschovávajte mimo dosahu dětí.

Dátum poslednej revízie

Máj 2004

4

Štátny ústav pře kontrolu lípčiv

fe^etnávl 1

825 08(^BTa t i s I a v a 26

Příloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, evidenčné číslo 0464/2004

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1.    NÁ20V LIEKU

DILCEREN® pro infusione

2.    KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

nimodipinum 10 mg v 50 ml infúzneho intravenózneho roztoku

3.    LIEKOVÁ FORMA

infúzny intravenózny roztok

Vzhíad: číra, slabožlto zafarbená tekutina etanolického zápachu, citlivá na světlo.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikácie

Na prevenciu a liečbu poškodenia mozgu spósobeného sťahom ciev pri mozgovom subarachnoidálnom krvácaní aneuryzmálneho původu.

4.2.    Dávkovanie a spósob podávania

Zvyčajne sa odporúča nasledovná dávkovacia schéma:

Trvalá intravenózna infúzia:

Na začiatku liečby po dobu dvoch hodin sa podá 1 mg nimodipínu (5 ml infúzneho roztoku Dilceren /hod. t.j. 15 pg/kg telesnej hmotnosti/hod.). Pri dobrej znášanlivosti, ale hlavně ak nedojde k výraznejšiemu zníženiu tlaku krvi, po dvoch hodinách sa dávka zvyšuje na 2 mg nimodipínu (10 ml infúzneho roztoku Dilceren/hod. t.j. 30 pg/kg telesnej hmotnosti/hod.). U pacientov s tělesnou hmotnosťou výrazné nižšou ako 70 kg alebo s nestabilným tlakom krvi sa odporúča začat’ liečbu s dávkou 0,5 mg nimodipínu (2,5 ml infúzneho roztoku Dilceren/hod).

Intracisternálna instilácia:

V priebehu chirurgického zákroku sa připraví 20 ml riedeného roztoku Dilcerenu přidáním 19 ml Ringerovho roztoku k 1 ml roztoku Dilcerenu. Zriedený roztok sa musí použit’ okamžité po nariedení.

U pacientov s negativným vývojom reakcií sa musia odporučené dávky znížiť, a ak si to situácia vyžaduje je potřebné liečbu prerušiť. Ťažké poškodenia funkcie pečene, osobitne cirhóza, móžu zvýšit’ biodostupnosť nimodipínu v dósledku zníženého first-pass efektu a metabolického klírensu. Terapeutické účinky a nežiaduce účinky ako je napr. zníženie krvného tlaku sa potom móžu prejaviť omnoho výraznejšie. V takýchto prípadoch je nutné v závislosti od tlaku krvi dávku vhodné upravit’ (znížiť) připadne zvážit’ prerušenie liečby.

Spósob podávania

Dilceren infúzny roztok sa podává centrálně katétrom ako trvalá i.v. infúzia infúznou pumpou. Je potřebné ho podávat’ pomocou trjstupňového (trojventilového) kohútika s roztokmi, ako sú 5% roztok glukózy, 0,9% roztok chloridu sodného, Ringerov roztok s mliečnanom sodným, Ringerov roztok s mliečnanom sodným a magnéziom, roztoky dextránu 40 alebo HAES 6% poly-(0-2-hydroxyetyl) škrob v pomere 1:4 (Dilceren:ko-infúzia). Na ko-infúziu sú tiež vhodné roztoky manitolu, fudského albuminu alebo krv.

Dilceren infúzny roztok sa nesmie přidávat’ do infúznych tašiek alebo fliaš a nesmie sa miešať v roztoku s inými liekmi. Podávanie infúzie Dilceren pro infusione by málo pokračovat’ i počas celkovej anestézie, chirurgického zákroku a angiografie.

Použitie trojstupňového (trojventilového) kohútika umožňuje prepojenie polyetylénovej tuby Dilceren pro infusione s ko-infúznym roztokom a centrálnym katétrom.

DÍžka aplikácie Profylaktické podávanie:

Vnútrožilová liečba sa musí začat’ najneskór na štvrtý deň po krvácaní a mala by trvat’ počas najváčšieho rizika vzniku spazmov, t.j. do 10.-14. dňa po subarachnoidálnom krvácaní.

Ak v priebehu preventivného podávania infúzneho roztoku Dilceren dojde k chirurgickému ošetreniu ohniska krvácania, je potřebné v intravenóznej aplikácii roztoku Dilceren pro infusione pokračovat’ najmenej 5 dní po operácii.

Po ukončení infúznej liečby sa odporúča pokračovat’ v perorálnom podávaní nimodipínu v dávkách 6 x 60 mg v 4 hodinových intervaloch ďalších 7 dní.

Liečebné podávanie:

Ak sa po subarachnoidálnom krvácaní aneuryzmálneho póvodu objaví ischemicko-neurologické poškodenie zapříčiněné spazmom ciev, je potřebné liečbu začat’ čo najskór a pokračovat’ v nej najmenej 5 dní, maximálně až do 14 dní.

Následné sa odporúča perorálna aplikácia nimodipínu v dávke 6 x 60 mg v 4 hodinových intervaloch ďalších 7 dní.

Ak v priebehu liečebného podávania infúzneho roztoku Dilceren dojde k chirurgickému ošetreniu ohniska krvácania, je potřebné v intravenóznej aplikácii roztoku Dilceren pro infusione pokračovat’ najmenej 5 dní po operácii.

Intracisternálna instilácia

Realizuje sa počas chirurgického výkonu na zdroji subarachnoidálneho krvácania. Aplikuje sa 1 ml roztoku Dilcerenu a 19 ml Ringerovho roztoku čerstvo riedeného zahriateho na telesnú teplotu krvi. Riedený roztok sa musí použit’ okamžité po namiešaní.

4.3.    Kontraindikácie

Precitlivenosť na ktorúkolVek zložku lieku.

4.4.    Špeciálne upozornenia

Hoci liečba Dilcerenom neukázala spojenie so zvýšením intrakraniálneho tlaku, odporúča sa starostlivé monitorovanie pacientov v případe zvýšeného obsahu vody v mozgovom tkanive (generalizovaný mozgový edém).

Osobitnú opatrnost’ si vyžadujú pacienti s hypotenziou (systolický tlak krvi nižší ako 100 mg Hg).

4.5.    Liekové a iné interakcie

Neuroleptiká a antidepresíva

Sprievodným znakom súbežného podávanie nimodipínu a antidepresíva fluoxetínu je 50% zvýšenie plazmatickej koncentrácie nimodipínu. Obsah fluoxetínu je výrazné znížený, bez zmien koncentrácie jeho aktívneho metabolitu norfluoxetínu.

Súbežné podávanie nimodipínu a nortriptylínu vedie k nepatrnému nárastu koncentrácie nimodipínu, bez zmien plazmatickej koncentrácie nortriptylínu.

Vznik potenciálnych vzájomných interakci! nebol potvrdený pri súbežnom podávaní nimodipínu a haloperidolu u pacientov s individuálně dlhodobou liečbou.

Zidovudín

Štúdia vykonaná na primátoch potvrdila, že súbežná i.v. aplikácia zidovudínu (anti-HIV liečiva) a nimodipínu signifikantně zvyšuje AUC zidovudínu. Statisticky významné však znižuje distribučný objem a klírens zidovudínu.

Nimodipín sa v organizme metabolizuje systémom cytochróm P 450 3A4, ktorý je lokalizovaný v buňkách črevnej mukózy a pečene. Liečivá, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú tento enzymatický systém, teda móžu významné ovplyvniť first-pass efekt (po perorálnej aplikácii) alebo klírens nimodipínu.

U pacientov so zvýšeným tlakom krvi, ktorí užívajú antihypertenzíva móže Dilceren zosilňovať účinky sprievodnej liečby.

Je vždy nutné vyhnúť sa kombinácii lieku s inými blokátormi kalciového vstupu (nifedipín, diltiazém, verapamil) a/alebo a-metyldopou. V případe, že sa kombinácia týchto liečiv predsa len vyskytne, je nevyhnutný důkladný monitoring pacienta. Ak dojde k súbežnej aplikácii Dilceren infúzneho roztoku s potenciálně nefrotoxickými liečivami (napr. aminoglykozidy, cefalosporíny, furosemid) možno předpokládat’ vznik porúch renálnych funkcií. U pacientov s už existujúcimi poruchami funkcie obličiek móže dójsť k zhoršeniu stavu. V takýchto prípadoch sa musí funkcia obličiek dokladné monitorovat’ a pri zhoršení stavu je potřebné zvážit’ prerušenie liečby. Súbežná intravenózna aplikácia s p-blokátormi móže spósobiť pokles tlaku krvi a negativny inotropný efekt spojený s dekompenzačným zlyhaním srdca.

825 08 Bratislava 26

Vzhl’adom na to, že Dilceren infúzny roztok obsahuje alkohol, je potřebné sledovat’ interakcie s liečivami inkompatibilnými s alkoholom.

4.6.    Používanie v graviditě a počas laktácie

Doposial’ nie sú k dispozícii štúdie, ktoré by ozřejmili reprodukčnú toxicitu Diicerenu po parenterálnej aplikácii. V případe, že sa musí Dilceren infúzny roztok aplikovat’ počas gravidity, je potřebné zvážit’ poměr rizika k přínosu liečby.

4.7.    Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovat’stroje

V principe je schopnost’ motorové vozidlo a obsluhovat’ stroje znížená z dóvodu možného vzniku závratu.

4.8.    Nežiaduce účinky

Boli pozorované následovně nežiaduce účinky:

-tráviaci trakt: nauzea, zažívacie ťažkosti, zriedkavo ileus (poruchy přechodu chýmusu črevným aparátom v dósledku jeho ochromenej pohybovej aktivity),

-CNS: závrat, bolesti hlavy,

-srdcovo-cievny systém: výrazné zníženie tlaku krvi, osobitne vtedy, keď sú počiatočné hodnoty vysoké, sčervenanie, potenie, návaly tepla až horúčavy, spomalenie tepovej frekvencie (bradykardia) alebo zriedkavejšie zrýchlenie tepovej frekvencie (tachykardia),

-krv a krvné elementy: v ojedinělých prípadoch sa móže vyskytnúť trombocytopénia,

-zvýšenie transamináz, alkalickej fosfatázy a y-glutamyl-transferázy (y-GT), poruchy renálnych funkcií spojené so zvýšenou koncentráciou kyseliny močovej a/alebo kreatininu v plazme, extrasystoly,

-lokálně reakcie: flebitída (po aplikácii neriedeného Dilceren infúzneho roztoku do periférnych žil).

4.9.    Predávkovanie

Symptomy intoxikácie, ktoré vznikajú v dósledku akútneho predávkovania sa móžu prejaviť výrazným znížením tlaku krvi, zrychlením tepovej frekvencie (tachykardiou) alebo znížením tepovej frekvencie (bradykardiou), zažívacími ťažkosťami a nauzeou (po perorálnom podaní liečiva).

Z dóvodu akútneho predávkovania sa musí liečba Dilcerenom okamžité přerušit’. Bezpečnostně opatrenia sa majú vykonávat’ na základe vyvíjajúcich sa symptómov. Za základné bezpečnostně terapeutické opatrenie považujeme výplach žalúdka s následným podáním aktívneho uhlia (po perorálnom podaní liečiva). V případe značného poklesu tlaku krvi sa móže podat’ i.v. dopamín alebo noradrenalín. Vzhiadom na to, že nie je známe špecifické antidotum je liečba iných nežiaducich účinkov zacielená na najvýraznejšie sa prejavujúce symptomy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina vazodilatans ATC klasifikácia C 08 CA 06 Mechanizmus účinku

Nimodipín, aktívna zložka lieku Dilceren pro infusione, pósobí protiischemicky přednostně v mozgovom tkanive v dósledku znižovania kontraktility ciev. Nimodipín inhibuje a eliminuje vznik spazmov vyvolaných in vitro róznymi vazoaktívnymi substanciami (napr. serotonin, prostaglandíny a histamín), krvou alebo jej degradačnými produktmi. Nimodipín sa tiež používá na liečbu psychických nervových chorob.

Výskumy na pacientech s akútnymi poruchami cirkulácie v mozgu potvrdili vazodilatačné pósobenie nimodipínu na krvné cievy a celkové zlepšenie mozgového prekrvenia. Zvýšenie prietoku krvi je výraznejšie v oblastiach mozgu s predchádzajúcim poškodením a s obmedzenou cirkuláciou než v zdravých oblastiach. Aplikáciou nimodipínu sa výrazné znižuje poškodenie mozgu v dósledku nedostatečného prekrvenia ako i úmrtnost’ pacientov po prekonanom subarachnoidálnom krvácaní.

5.2.    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Perorálne aplikovaná aktívna substancía nimodipínu je prakticky úplné absorbovaná. Už 10-15 minút po užití tablety sú v plazme detekovateíné nezmenené aktivně substancie a skoré metabolity. Po dlhodobo perorálne aplikovaných dávkách (3x30 mg/deň) sa u najstarších pacientov dosahujú

štátny ústav pre kontrolu liečiv

Květná 11

hodnoty hladin plazmatickej koncentrácie (C_max) v rozmedzí od 7,3 - 43,2 ncj^rt? $§ 0^^r-^al!é fiocf (W) Po jednorázovej aplikácii dávok 30 mg a 60 mg mladým pacientom sa namerali následovně hodnoty plazmatickej koncentrácie 16 ± 8 ng/ml respektive 31 ± 12 ng/ml. Hodnoty plazmatickej koncentrácie a oblast’ pod koncentračnou křivkou sa zvyšujú proporcionálně so zvyšováním dávky (po najváčšiu testovánu dávku 90 mg/kg).

Pri použití infúzie 0,03 mg/kg/hod. sa dosiahne hodnota rovnovážnej koncentrácie v plazme 17,6 - 26,6 ng/ml. Po intravenóznej injekcii sa bifázicky znižuje plazmatická koncentrácia nimodipínu s polčasom rozpadu 5-10 minut a přibližné 60 minut. Vypočítaný distribučný objem (V_ss, 2-zložkový model) po i.v. aplikácii je 0,9 -1,6 l/kg telesnej váhy. Celkový (systémový) klírens je 0,6 -1,9 l/hod/kg.

Vazba na proteiny a distribúcia

Nimodipín má 97 - 99% vázbovosť na plazmatické proteiny. Experimenty na zvieracich modeloch s [¹⁴C]-nimodipínom ukázali, že prechádza placentárnou bariérou. Podobná distribúcia sa deje pravděpodobně aj u I'udi hoci experimentálně záznamy z tejto oblasti úplné chýbajú. Nimodipín a/alebo jeho metabolity boli pozorované v ovel’a vyššej koncentrácii v materskom mlieku potkanov než v plazme matiek. Koncentrácia nimodipínu v I’udskom materskom mlieku matiek a v ich plazme je rovnaká.

Po perorálnej a i.v. aplikácii nimodipínu bola detekovaná 0,5% koncentrácia CSF v plazme. Tieto údaje korešpondujú s voFnou koncentráciou liečiva v plazme.

Metabolizmus, eliminácia a exkrécia

Nimodipín je eliminovaný metabolickými cestami, najmě dehydrogenáciou dihydropyridínového kruhu a oxidačným štiepením esterov. Ďalšie významné metabolické kroky predstavujú štiepenie esterov oxidáciou, hydroxylácia 2- a 6-metyl skupin a glukuronidácie, medzi ktoré patria konjugované reakcie.

Tri primárné metabolity objavujúce sa v plazme nevykazujú významnú reziduálnu terapeutická aktivitu. Indukčně a inhibičné účinky na enzýmy pečene nie sú známe. U I’udi prebieha exkrécia metabolitov prevažne 50% obličkami a 30% žlčou.

Eliminačná křivka je lineárna. Polčas rozpadu pre nimodipín sa pohybuje medzi 1,1 a 1,7 hodiny. Terminálny polčas rozpadu je 5 -10 hodin, a preto nie je významný na ohraničenie dávkových intervalov v písomnej informácii.

Biodostupnosť

Charakteristický rozsiahly first-pass efekt je přibližné 85 - 95%, absolútna biodostupnosť je 5 -15%.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

a)    Farmakologické vlastnosti

Nimodipín je blokátor vstupu kalcia a patří do skupiny 1,4-dihydropyridínov. Kontrakcia hladkých svalových buniek je závislá od kalciových iónov, ktoré vstupujú do buňky v čase depolarizácie a tvoria pomalý iónový transmembránový prúd. Nimodipín inhibuje transport kalciových iónov do buniek a teda následné i kontrakciu hladkých svalových buniek. V experimentech vykonaných na zvieratách sa potvrdil najvýraznejší efekt nimodipínu na cerebrálne artérie v porovnaní s artériami lokalizovanými v iných častiach těla. Pretože je lipofilný, móže prechádzať hemoencefalickou bariérou. U pacientov so subarachnoidálnym krvácaním (SAH) preliečených nimodipínom bola zaznamenaná velYni vysoká koncentrácia nimodipínu v cerebrospinálnej tekutině 12,5 ng/ml.

b)    Toxikologické vlastnosti

Akútna toxicita

Druh	Pohlavie	Spósob aplikácie	LD50 mg/kg	Statistické hodnotenia pre P <= 0,05
myši	samce	per os	3562	(2746-4417)
myši	samce	Intravenózne	33	(28-38)
potkany	samce	per os	6599	(5118-10003)
potkany	samce	Intravenózne	16	(14-18)
králiky	samice	per os	přibližné 5000
králiky	samice	Intravenózne	přibližné 2,5
psy	samce a samice	per os	medzi 1000 a 2000
psy	samce a samice	Intravenózne	přibližné 4,5

825 08 Bratislava 26

Rozdiely medzi hodnotami LD₅₀po perorálnej a intravenóznej aplikácii naznačujú, že vysoké dávky aplikované perorálnou cestou vo forme suspenzie neumožňujú úplnú absorpciu aktívnej látky, respektive je oneskorená. Po perorálnej aplikácii boli symptomy otravy pozorované iba u myší a potkanov. Charakteristické symptomy otravy sú povrchová (mierna) cyanóza, značné zníženie motility, zástava dýchania. Po intravenóznej aplikácii boli pozorované charakteristické znaky otravy u všetkých použitých živočišných druhov so stupňujúcimi sa záchvatmi.

Štúdie na subakútnu toleranciu počas 3 -4 týždňov po intravenóznej aplikácii

Skupině 10 samcov a 10 samic potkanov rodu Wistar bol 3 týždne aplikovaný nimodipín v dávkách 0.06, 0.2 a 0.6 mg/kg. Substancie boli emulgované v 10% “Cremophor” roztoku a aplikované i.v. do chvostovej žily. Všetky zvieratá přežili liečbu bez klinických symptómov. Hematologické testy a rozbor moču nepotvrdili toxické účinky nimodipínu v dávke 0,6 mg/kg. Autopsia vykonaná na konci experimentu ukázala, že obličky samcov mali signifikantně zvýšenú hmotnost’. Histopatologická analýza obličiek nepotvrdila patologické změny rovnako ako aj analýza iných orgánov. Lokálna znášanlivosť v oblasti vpichu bola tiež dobrá. Zanedbáním rozdielov medzi pohlaviami móžeme konštatovať, že dávky váčšie ako 0,2 mg/kg aplikované intravenózne 1x denne v období 3 týždňov boli tolerované bez toxických efektov.

Systémová a lokálna tolerancia bola testovaná po intravenóznej aplikácii v 4-týždňovej štúdii vykonanej na psoch. Substancie boli aplikované v dávkách 0.02, 0.06 a 0.2 mg/kg v zmesi s etanolom a polyetylénglyklom 400. Klinické a laboratorně testy, a tiež makroskopická a histologická analýza nepotvrdili a neukázali žiadne poškodenia vyvolané substanciou.

V inej štúdii dostávali 2 samce a 2 samice bíglov 150 pg nimodipínu/kg/hod. vo forme intravenóznej infúzie 8 hodin denne 7x týždenne s celkovou dížkou trvania experimentu 4 týždne. Substancia bola rozpuštěná vo vyššie uvedenej rozpustnej zmesi v Ringerovom roztoku. 4 kontrolně zvieratá dostávali infúziou korešpondujúce množstvo roztoku. Nimodipín bol tolerovaný bez vývoja klinických symptómov. V druhej subakútnej štúdii vykonanej na psoch s dávkou 1,2 mg/kg/deň dostávali 4 infúzie denne, trvajúce 8 hodin (1,5 ml/kg/hod.) počas 4 týždňov. Vyvolali pokles tlaku krvi a zvýšili tepovú frekvenciu 1 hodinu po infúzii. Hematologické a biochemické testy ako i analýza moču nepotvrdili toxikologicky významné změny vyvolané substanciou. Makroskopická a histologická analýza tiež neukázala patologické změny.

Štúdie na chronickú toleranciu

Bola vykonaná štúdia, v ktorej sa potkanom podával nimodipín v dávke 90 mg/kg/deň primiešaný do potravy 2 roky. Dávky nad 15 mg/kg/deň boli tolerované u samcov aj samičiek bez postrehnuteFných poškodení. Neboli tiež pozorované onkogénne účinky substancie.

Vyššie uvedené dávky nimodipínu primiešané do potravy boli podávané aj myšiam 21 mesiacov. Táto štúdia tiež vyvrátila tumorogénnu aktivitu.

Bola vykonaná jednoročná štúdia na psoch, kde sa sledovala systémová tolerancia dávky 6,25 mg nimodipínu/kg/deň. Dávka 2,5 mg/kg sa ukázala byť ešte neškodnou, zatiaF čo dávka 6,25 mg/kg viedla k elektrokardiografickým změnám zapříčiněným poruchami cirkulácie v srdci. I napriek tomu neboli pozorované histologické změny tkaniva myokardu.

Štúdie na reprodukčnú toxicitu

Štúdie fertility na potkanoch

Fertilita samcov a samic potkanov a následné generácie neboli ovplyvnené aplikáciou dávky 30 mg/kg/deň.

Embrvotoxické štúdie

Aplikácia nimodipínu v dávke 10 mg/kg/deň gravidným samiciam potkanov počas embryogenézy nepotvrdila škodlivé účinky. Dávka 30 mg/kg/deň a viac inhibovala rast a znížila váhu plodu. 100 mg/kg/deň zvyšovalo počet úmrtí plodu v maternici. Teratogénny efekt nebol pozorovaný. Teratogénne a embryotoxické účinky neboli pozorované ani u králikov po aplikácii 10 mg/kg/deň.

Perinatálnv ai postnatálnv vývoj potkanov

Výskům perinatálneho a postnatálneho vývoja bol vykonaný na potkanoch s aplikovanou dávkou nimodipínu 30 mg/kg/deň. V jednej štúdii viedla dávka 10 mg/kg/deň a viac k nárastu perinatálnej a postnatálnej mortality a spomal’ovala fyzický vývoj. V následné vykonaných experimentoch neboli tieto objavy potvrdené.

Špeciálne štúdie na znášanlivosť

Štúdie na karcinoqenitu

Bola vykonaná štúdia, v ktorej sa potkanom doživotně podával nimodipín v dávke 1800 ppm (přibližné 90 mg/kg/deň) primiešaný do potravy 2 roky. Táto štúdia nepotvrdila onkogénny potenciál nimodipínu. Podobné v dlhodobej štúdii vykonanej na myšiach, ktoré dostávali 500 mg/kg/deň nimodipínu p.o. 21 mesiacov, nebol pozorovaný onkogénny potenciál nimodipínu.

Mutaqénne štúdie

Nimodipín bol podrobený rozsiahlym testom na mutagenitu. V testoch, ktoré skúmali indukciu génových a chromozómových mutácií neboli pozorované mutagénne účinky.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Zoznam pomocných látok

acidum citricum monohydricum, natrii citras dihydricum, macrogolum 400, ethanolum 96 %, aqua ad injectabilia.

6.2.    Inkompatibility

Vzhl’adom na to, že sa liečivo infúzneho roztoku Dilceren absorbuje na polyvinylchlorid (PVC), móžu sa používat’ iba infúzne pumpy s polyetylénovými (PE) hadičkami.

Liečivo Dilcerenu infúzneho roztoku je citlivé na světlo, preto je potřebné sa vyhnúť jeho použitiu na priamom slnečnom svetle. Ak sa musí infúzia uskutočniť na priamom slnečnom svetle, je potřebné použiť čierne, hnědé, žité alebo červené skleněné striekačky a spojovacie hadičky a infúzne hadičky a pumpa musia byť chráněné vhodným krytom, ktorý neprepúšťa světlo. Pri rozptýlenom dennom svetle alebo pri umelom osvětlení sa móže Dilceren infúzny roztok použiť bez zvláštnej ochrany až 10 hodin.

6.3.    Čas použitelnosti

3 roky

6.4.    Upozornenie na podmienky a spósob skladovania

Skladovat’ v suchu pri teplote 15 až 25 °C, chránit’ před svetlom.

6.5.    Vlastnosti a zloženie obalu, veťkosť balenia

infúzna ffaša z hnědého skla I. hydrolytickej triedy, uzavretá gumovou zátkou s teflónovou fóliou a utěsněná hliníkovou přírubou, infúzna PE hadička, etiketa, papierová skladačka, písomná informácia pre používatefa Verkosť balenia:

50 ml

6.6.    Upozornenie na spósob zaobchádzania s liekom

Nie sú potřebné žiadne zvláštně upozornenia.

7. Držitel’ rozhodnutia o registrácii

ZENTIVA, a. s.

Hlohovec

Slovenská republika

8.    Registračně číslo

83/0211/98-S

9.    Dátum registrácie/dátum predíženia registrácie

28.4.1998

10.    Dátum poslednej revízie textu

Máj 2004

6