Písomná informácia pre používateľa

Copegus 200 mg

filmom obalené tablety

ribavirín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov,ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Copegus a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Copegus

3. Ako užívať Copegus

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Copegus

6. Obsah balenia a ďalšieinformácie

1. Čo je Copegus a na čo sa používa

Ribavirín je účinná antivírusová látka lieku Copegus, ktorá zabraňuje rozmnožovaniu mnohých druhov vírusov vrátane vírusov hepatitídy C (ktoré môžu spôsobiť infekciu pečene nazývanú hepatitída C = infekčná žltačka typu C).

Copegus sa používa v kombinácii s inými liekmi na liečbu niektorých chronických (dlhotrvajúcich) foriem hepatitídy C.

Copegus sa môže podávať len v kombinácii s inými liekmi na liečbu hepatitídy C. Nesmie sa podávať samostatne.

Prečítajte si tiež písomné informácie pre používateľa iných liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s liekom Copegus.

2. Čo potrebuje vedieť predtým, ako užijete Copegus

Neužívajte Copegus

• ak ste alergický na ribavirín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak ste tehotná alebo dojčíte (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

• ak ste prekonali infarkt myokardu (srdcový infarkt ) alebo ste mali počas posledných 6 mesiacov iné závažné ochorenie srdca.

• ak máte ochorenie krvi, napr. kosáčikovitú anémiu alebo talasémiu (narušenie a rozpad červených krviniek).

Prečítajte si tiež písomné informácie pre používateľa iných liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s liekom Copegus.

Neužívajte Copegus v kombinácii s liekmi nazývanými interferóny alebo pegylované interferóny, ak máte pokročilé ochorenie pečene (napr. ak vám zožltla koža a máte nadbytok tekutiny v bruchu).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Copegus, obráťte sa na svojho lekára

• ak ste žena v plodnom veku (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

• ak ste muž a vaša partnerka je v plodnom veku (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

• ak máte problémy so srdcom. V tom prípade musíte byť pozorne sledovaný. Pred liečbou a počas nej sa odporúča urobiť elektrokardiogram (EKG).

• ak sa u vás objavia problémy so srdcom spolu so silnou únavou. Môže to byť v dôsledku anémie vyvolanej liekom Copegus.

• ak ste niekedy mali anémiu (vo všeobecnosti je riziko vzniku anémie vyššie u žien ako u mužov).

• ak máte problémy s obličkami. Môže byť potrebné znížiť dávku lieku Copegus.

• ak ste mali transplantovaný orgán (pečeň alebo obličky) alebo máte transplantáciu plánovanú v blízkej budúcnosti.

• ak sa u vás objavia príznaky alergickej reakcie, ako sú ťažkosti s dýchaním, pískavé dýchanie, náhly opuch kože a slizníc, svrbenie alebo vyrážka, je potrebné liečbu liekom Copegus okamžite ukončiť a urýchlene vyhľadať lekára.

• ak ste niekedy mali depresiu alebo príznaky spojené s depresiou (napr. pocit smútku, skľúčenosti a pod.) počas liečby liekom Copegus (pozri časť 4).

• ak ste dospelý a ste alebo ste v minulosti boli závislý na návykových látkach (napr. alkohol alebo lieky).

• ak máte menej ako 18 rokov. Účinnosť a bezpečnosť lieku Copegus podávaného v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a alebo interferónom alfa‑2a nie je dostatočne známa u pacientov mladších ako 18 rokov.

• ak ste súbežne infikovaný vírusom HIV a dostávate lieky proti tomuto ochoreniu.

• ak ste predchádzajúcu liečbu hepatitídy C predčasne ukončili kvôli anémii alebo nízkemu počtu buniek krvi.

Pred liečbou liekom Copegus sa u všetkých pacientov musí skontrolovať funkcia obličiek. Okrem toho sú pred liečbou potrebné krvné vyšetrenia. Tieto krvné vyšetrenia sa musia zopakovať po 2 a 4 týždňoch liečby a vždy, keď to lekár bude považovať za potrebné.

Ak ste žena v plodnom veku, musíte mať negatívny tehotenský test pred liečbou liekom Copegus, každý mesiac počas liečby a ešte 4 mesiace po ukončení liečby (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

Nasledujúce závažné vedľajšie účinky sa dávajú do súvislosti najmä s užívaním lieku Copegus v kombinácii s interferónom alfa‑2a alebo peginterferónom alfa‑2a. Podrobnejšie informácie o týchto vedľajších účinkoch si prečítajte v písomných informáciách pre používateľa liekov obsahujúcich tieto liečivá:

 Účinky na psychiku a centrálny nervový systém (napríklad depresia, samovražedné myšlienky, pokus o samovraždu a agresívne správanie atď.). Ak zistíte, že sa stávate depresívnymi, alebo že myslíte na samovraždu, alebo že sa nezvyčajne správate, ihneď vyhľadajte lekársku pomoc. Možno bude užitočné požiadať člena rodiny alebo blízkeho priateľa, aby vám pomohol postrehnúť prejavy depresie alebo zmeny vo vašom správaní.

• Spomalenie rýchlosti rastu u detí a dospievajúcich, ktoré môže byť u niektorých pacientov nezvratné.

Iné lieky a Copegus

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

HIV pozitívni pacienti: Povedzte svojmu lekárovi, že užívate liečbu proti HIV.

Laktátová acidóza (nahromadenie kyseliny mliečnej v tele, čo vedie k okysleniu krvi) a zhoršenie funkcie pečene sú vedľajšími účinkami spojenými s HAART (Highly Active Anti‑Retroviral Therapy, vysoko účinnej antiretrovírusovej liečby), HIV liečebného postupu. Ak dostávate HAART, pridanie lieku Copegus k peginterferónu alfa‑2 alebo interferónu alfa‑2a môže u vás zvýšiť riziko vzniku laktátovej acidózy a zlyhania pečene. Váš lekár bude u vás sledovať prejavy a príznaky týchto stavov.

Ak užívate zidovudín alebo stavudín, pretože ste HIV pozitívny alebo trpíte AIDS, je možné, že Copegus môže znížiť účinok týchto liekov. Z toho dôvodu sa vám bude pravidelne vyšetrovať krv, či nedochádza k zhoršeniu infekcie HIV. Ak by sa zhoršila, váš lekár sa môže rozhodnúť liečbu liekom Copegus ukončiť. Okrem toho, pacienti, ktorí dostávajú zidovudín v kombinácii s liekom Copegus a alfa interferónmi, majú zvýšené riziko vzniku anémie (chudokrvnosti) .

Súbežné podávanie lieku Copegus a didanozínu (liek na liečbu HIV) sa neodporúča. Určité vedľajšie účinky didanozínu (napr. problémy s pečeňou, mravčenie a bolesť ramien a/alebo nôh, pankreatitída) sa môžu vyskytnúť častejšie.

Pacienti, ktorí dostávajú azatioprin v kombinácii s liekom Copegus a peginterferónom, majú zvýšené riziko vzniku závažných porúch krvi.

Prečítajte si tiež písomné informácie pre používateľa iných liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s liekom Copegus.

Ribavirín môže zostať vo vašom tele viac ako dva mesiace, preto si pred začatím liečby overte u svojho lekára alebo lekárnika užívanie všetkých liekov, ktoré sa spomínajú v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Copegus a jedlo a nápoje

Filmom obalené tablety Copegus sa užívajú dvakrát denne spolu jedlom (ráno a večer) a majú sa celé prehltnúť.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikompredtým, ako začnete užívať tento liek.

Copegus môže byť veľmi škodlivý pre nenarodené dieťa, môže spôsobiť vrodené chyby. Z toho dôvodu, ak ste žena, je veľmi dôležité zabrániť otehotneniu počas liečby a ďalšie 4 mesiace po jej ukončení. Copegus môže poškodiť spermie, a tým aj zárodok (nenarodené dieťa). Z toho dôvodu, ak ste muž, je veľmi dôležité zabrániť otehotneniu vašej partnerky počas liečby a ďalších 7 mesiacov po jej ukončení.

Ak ste ženav plodnom veku, ktorá užíva Copegus, musíte mať negatívny tehotenský test pred liečbou, každý mesiac počas liečby a ešte 4 mesiace po jej ukončení. Musíte používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 4 mesiace po jej ukončení. Poraďte sa so svojím lekárom. Ak váš partner bude liečený liekom Copegus, pozrite si časť „ Ak ste muž“.

Ak ste muž, ktorý užíva Copegus, nemajte sexuálny styk s tehotnou ženou bez použitia kondómu. Zníži sa pravdepodobnosť preniknutia ribavirínu do tela ženy. Ak vaša partnerka nie je tehotná teraz, ale je v plodnom veku, musí sa u nej testovať tehotenstvo každý mesiac počas liečby a ešte 7 mesiacov po ukončení liečby. Vy alebo vaša partnerka musíte používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 7 mesiacov po jej ukončení. Poraďte sa so svojím lekárom. Ak vaša partnerka bude liečená liekom Copegus, pozrite si časť „ Ak ste žena“.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikompredtým, ako začnete užívať tento liek.

Nie je známe, či sa Copegus vylučuje do materského mlieka u ľudí. Ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Copegus, pretože to môže poškodiť dieťa. Ak je liečba liekom Copegus nevyhnutná, dojčenie sa má ukončiť.

Prečítajte si tiež písomné informácie pre používateľa iných liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s liekom Copegus na liečbu hepatitídy C.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Copegus má veľmi malý vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Na túto schopnosť však môžu mať vplyv iné lieky, ktoré užívate spolu s liekom Copegus. Overte si to v písomných informáciách pre používateľa liekov, ktoré užívate v kombinácii s liekom Copegus.

3. Ako užívať Copegus

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Váš lekár určí správnu dávku v závislosti od vašej telesnej hmotnosti, typu vírusu a lieku, ktorý užívate v kombinácii s liekom Copegus.

Odporúčaná dávka sa pohybuje v rozmedzí od 800 mg do 1 400 mg/deň v závislosti od iných liekov, ktoré užívate v kombinácii s liekom Copegus.

- 800 mg/deň: Užívajte 2 tablety lieku Copegus 200 mg ráno a 2 tablety večer

- 1 000 mg/deň: Užívajte 2 tablety lieku Copegus 200 mg ráno a 3 tablety večer

- 1 200 mg/deň: Užívajte 3 tablety lieku Copegus 200 mg ráno a 3 tablety večer

- 1 400 mg/deň: Užívajte 3 tablety lieku Copegus 200 mg ráno a 4 tablety večer

V prípade kombinovanej liečby s inými liekmi dodržiavajte, prosím, dávkovaciu schému odporúčanú vaším lekárom a prečítajte si tiež písomné informácie pre používateľa iných liekov.

Tablety prehltnite vcelku a užívajte ich spolu s jedlom.

Keďže ribavirín je teratogénny (môže spôsobiť vývojové chyby plodu), s tabletami treba zaobchádzať obozretne a nesmú sa lámať ani drviť. Ak sa náhodou dotknete poškodených tabliet, každú časť tela, ktorá prišla do styku s obsahom tablety, si dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa vám prášok z tabliet dostane do očí, dôkladne si ich vypláchnite sterilnou vodou, prípadne vodou z vodovodu, ak sterilnú vodu nemáte k dispozícii.

Doba, počas ktorej musíte pokračovať v užívaní lieku Copegus, je rôzna a závisí od typu vírusu, ktorým ste infikovaný, od ďalšieho lieku, ktorým ste liečený, od odpovede na liečbu a od toho, či ste boli na hepatitídu C liečený v minulosti. Poraďte sa o tom so svojím lekárom a dodržiavajte odporúčanú dĺžku liečby.

Ak ste starší ako 65 rokov, pred užitím lieku Copegus sa porozprávajte so svojím lekárom.

Ak máte dojem, že účinok lieku Copegus je priveľmi silný alebo priveľmi slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak sa počas liečby u vás objavia vedľajšie účinky, váš lekár vám možno upraví dávkovanie lieku alebo ukončí liečbu týmto liekom.

Prečítajte si tiež písomné informácie pre používateľa iných liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s liekom Copegus.

Ak užijete viac lieku Copegus, ako máte

Čo najskôr vyhľadajte lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Copegus

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak zabudnete užiť dávku, užite ju, len čo si na ňu spomeniete a ďalšiu dávku užite vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Copegus

Len váš lekár môže rozhodnúť, kedy sa ukončí vaša liečba. Liečbu nikdy neukončujte sami, pretože ochorenie, na ktoré sa liečite, sa môže vrátiť prípadne zhoršiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

Počas liečby vám bude lekár pravidelne odoberať vzorky krvi na kontrolu zmien v laboratórnych parametroch, ako je počet bielych krviniek (bunky, ktoré pomáhajú v boji proti infekciám), červených krviniek (bunky, ktoré prenášajú kyslík), krvných doštičiek (bunky, ktoré sú potrebné pre správne zrážanie krvi), funkcia pečene alebo iné laboratórne hodnoty.

Prečítajte si tiež písomné informácie pre používateľa iných liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s liekom Copegus, pre informácie o vedľajších účinkoch týchto liekov.

Vedľajšie účinky uvedené v tejto časti sa pozorovali hlavne vtedy, keď sa Copegus užíval v kombinácii s interferónom alfa‑2a alebo peginterferónom alfa‑2a.

Ak zaznamenáte akýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, povedzte to ihneď svojmu lekárovi: silná bolesť na hrudníku; pretrvávajúci kašeľ; nepravidelná činnosť srdca; sťažené dýchanie; zmätenosť; depresia; silná bolesť žalúdka; čerstvá krv v stolici (alebo čierna, smolovitá stolica); silné krvácanie z nosa; horúčka alebo zimnica; problémy so zrakom. Tieto vedľajšie účinky môžu byť závažné a môžete potrebovať súrne lekárske ošetrenie.

Veľmi časté vedľajšie účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb) sú:

Poruchy krvi: anémia (nízky počet červených krviniek), neutropénia (nízky počet bielych krviniek)

Poruchy metabolizmu a výživy: strata chuti

Psychické poruchy: pocit depresie (pocit skľúčenosti, pocit previnenia alebo beznádeje), nespavosť

Poruchy nervového systému: bolesť hlavy, problém sústrediť sa a závraty

Poruchy dýchacej sústavy: kašeľ, dýchavičnosť

Poruchy gastrointestinálneho (žalúdočno‑črevného) traktu: hnačka, nevoľnosť, bolesť brucha

Poruchy kože: vypadávanie vlasov a kožné reakcie (vrátane svrbenia, dermatitídy a suchej kože)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy: bolesť kĺbov a svalov

Celkové poruchy: horúčka, slabosť, únava, triaška, zimnica, bolesť, reakcia a podráždenosť (ľahké rozčúlenie sa)

Časté vedľajšie účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb) sú:

Infekcie: infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída (zápal priedušiek), plesňová infekcia ústnej dutiny a herpes (často sa opakujúca vírusová infekcia, ktorá postihuje pery a ústa)

Poruchy krvi: nízky počet krvných doštičiek (ovplyvňujú zrážanie krvi) a zväčšenie lymfatických uzlín

Poruchy endokrinného systému: nadmerná činnosť a nedostatočná činnosť štítnej žľazy

Psychické poruchy: zmeny nálady/citov, úzkosť, agresivita, nervozita, pokles pohlavnej túžby

Poruchy nervového systému: porucha pamäti, mdloby, znížená sila svalov, migréna, necitlivosť, mravčenie, pocit pálenia, tras, porucha chuti, nočné mory, ospanlivosť

Poruchy oka: neostré videnie, bolesť oka, zápal oka a suché oči

Poruchy ucha: pocit točenia, bolesť ucha, zvonenie/hučanie v ušiach

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: zrýchlená činnosť srdca, búšenie srdca, opuch končatín

Poruchy ciev: sčervenanie, nízky krvný tlak

Poruchy dýchacej sústavy: dýchavičnosť po námahe, krvácanie z nosa, zápal nosohltana, infekcie nosovej dutiny a prinosových dutín (vzduchom vyplnený priestor v čelovej kosti a tvárových kostiach), nádcha, bolesť hrdla

Poruchy gastrointestinálneho traktu: vracanie, poruchy trávenia, ťažkosti pri prehĺtaní, vredy v ústnej dutine, krvácanie ďasien, zápal jazyka a sliznice ústnej dutiny, plynatosť (zvýšené množstvo vzduchu alebo plynov), zápcha, sucho v ústach

Poruchy kože: vyrážka, zvýšené potenie, psoriáza, žihľavka, ekzém, zvýšená citlivosť na slnečné žiarenie, nočné potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy: bolesť chrbta, zápal kĺbov, svalová slabosť, bolesť kostí, bolesť krku, bolesť svalov, svalové kŕče

Poruchy reprodukčného systému: impotencia (neschopnosť dosiahnuť alebo udržať erekciu)

Celkové poruchy: bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, malátnosť, letargia, návaly tepla, smäd, chudnutie.

Menej časté vedľajšie účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

Infekcie: infekcie dolných dýchacích ciest, infekcia močových ciest, infekcia kože

Poruchy imunitného systému: sarkoidóza (oblasti zapáleného tkaniva objavujúce sa po tele), zápal štítnej žľazy

Poruchy endokrinného systému: diabetes (vysoká hladina cukru v krvi)

Poruchy metabolizmu a výživy: dehydratácia

Psychické poruchy: samovražedné myšlienky, halucinácie (abnormálne vnemy), hnev

Poruchy nervového systému: periférna neuropatia (ochorenie postihujúce nervy na končatinách)

Poruchy oka: krvácanie do sietnice (zadná časť oka)

Poruchy ucha a labyrintu: strata sluchu

Poruchy ciev: vysoký krvný tlak

Poruchy dýchacej sústavy: pískavé dýchanie

Poruchy gastrointestinálneho traktu: krvácanie zažívacieho traktu, zápal pier, zápal ďasien

Poruchy pečene: porucha funkcie pečene

Zriedkavé vedľajšie účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

Infekcie: infekcia srdca, infekcia vonkajšieho ucha

Poruchy krvi: závažný pokles červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek

Poruchy imunitného systému: závažná alergická reakcia, systémový lupus erythematosus (ochorenie, pri ktorom organizmus útočí na svoje vlastné bunky), reumatoidná artritída (automunitné ochorenie)

Psychické poruchy: samovražda, psychotické poruchy (ťažké zmeny osobnosti a zhoršenie normálnych sociálnych funkcií)

Poruchy nervového systému: kóma (hlboké predĺžené bezvedomie), záchvaty kŕčov, obrna tváre

Poruchy oka: zápal a opuch zrakového nervu, zápal sietnice, tvorenie vredov na rohovke

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: infarkt myokardu (srdcový infarkt), zlyhávanie srdca, bolesť srdca, zrýchlená srdcová činnosť, poruchy rytmu alebo zápal výstelky srdca

Poruchy ciev: krvácanie do mozgu, vaskulitída (zápal krvných ciev)

Poruchy dýchacej sústavy: intersticiálna pneumónia (zápal pľúc s následným úmrtím), krvné zrazeniny v pľúcach

Poruchy gastrointestinálneho traktu: žalúdkový vred, zápal pankreasu

Poruchy pečene: zlyhanie pečene, zápal žlčových ciest, stukovatenie pečene

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy: zápal svalov

Úrazy a otravy: predávkovanie liekom

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky kombinovanej liečby pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

Poruchy krvi: aplastická anémia (zlyhanie kostnej drene, ktorá tvorí červené krvinky, biele krvinky a krvné doštičky)

Poruchy imunitného systému: idiopatická (alebo trombotická) trombocytopenická purpura (zvýšená tvorba podliatin, krvácanie, pokles počtu krvných doštičiek, anémia a extrémna slabosť)

Poruchy oka: strata zraku

Poruchy nervového systému: náhla cievna mozgová príhoda

Poruchy kože: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov‑Johnsonov syndróm, erythema multiforme (spektrum vyrážok rôzneho stupňa závažnosti, ktoré môžu byť spojené s výskytom pľuzgierov v ústach, nose, očiach a na ostatných slizniciach), angioedém (opuch na koži a sliznici)

Vedľajšie účinky s neznámou častosťou výskytu.

Poruchy krvi: izolovaná aplázia červených krviniek (závažná forma anémie, pri ktorej je znížená alebo zastavená tvorba červených krviniek); tomôževyústiťdo príznakov, akojepocitveľkej únavy bez energie

Poruchy imunitného systému: odvrhnutie transplantátu pečene a obličiek, Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndróm ‑ zriedkavé ochorenie charakterizované stratou zraku, sluchu a pigmentácie kože

Psychické poruchy: mánia (epizódy prehnane aktívnej (dobrej) nálady) a bipolárne poruchy (epizódy prehnane aktívnej nálady striedajúcej sa so smútkom a beznádejou)

Poruchy oka: zriedkavá forma odlúčenia sietnice s tekutinou v sietnici

Poruchy tráviacej sústavy: ischemická kolitída (nedostatočný prívod krvi do čriev), ulcerózna kolitída (zápal hrubého čreva, ktorý spôsobuje vredy a má za následok hnačku), zmena farby jazyka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy: vážne poškodenie a bolesť svalov

Poruchy obličiek: obličky prestanú primerane pracovať, iné problémy, ktoré poukazujú na problémy s obličkami

Ak ste infikovaný obidvoma vírusmi, HCV a HIV a dostávate HAART (Highly Active Anti‑Retroviral Therapy, vysoko účinná antiretrovírusová liečba), pridanie lieku Copegus k peginterferónu alfa‑2 alebo interferónu alfa‑2a môže spôsobiť smrteľné zlyhanie pečene, periférnu neuropatiu (necitlivosť, mravčenie alebo bolesť v rukách alebo nohách), pankreatitídu (symptómy môžu zahŕňať bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie), laktátovú acidózu (nahromadenie kyseliny mliečnej v tele, čo vedie k okysleniu krvi), chrípku, pneumóniu (zápal pľúc), citovú labilitu (zmeny nálady), apatiu (letargiu), faryngolaryngeálnu bolesť (bolesť zadnej časti úst a hrdla), zápal pier (suché a popraskané pery), získanú lipodystrofiu (zvýšené množstvo tuku v hornej časti chrbta a na krku) a chromatúriu (zmena farby moču) ako vedľajšie účinky.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Copegus

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Neužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete, že fľaša alebo obal sú poškodené.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Copegus obsahuje

- Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg ribavirínu.

- Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: predželatínovaný kukuričný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, magnéziumstearát

Obal tablety: hypromelóza, mastenec, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), vodná disperzia celulózy, triacetín.

Ako vyzerá Copegus a obsah balenia

Tablety sú svetloružové, ploché, oválne, filmom obalené tablety (na jednej strane označené RIB 200 a na druhej strane ROCHE)

Copegus 200 mg je dostupný vo fľašiach s obsahom 28, 42, 112 alebo 168 tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Roche Slovensko, s.r.o.

Cintorínska 3/A

811 08 Bratislava

Slovenská republika

Výrobca

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v apríli 2015.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke www.sukl.sk

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Copegus 200 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg ribavirínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.

Svetloružové, ploché, oválne, filmom obalené tablety (na jednej strane označené RIB 200 a na druhej strane ROCHE).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Copegus je indikovaný v kombinácii s inými liekmi na liečbu chronickej hepatitídy C (CHC).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou chronickej hepatitídy C.

Prečítajte si aj súhrny charakteristických vlastností liekov (SPC), ktoré sa používajú v kombinácii s liekom Copegus na liečbu hepatitídy C.

Spôsob podávania

Copegus sa podáva perorálne v dvoch rozdelených dávkach spolu s jedlom (ráno a večer). Tablety sa nesmú lámať ani drviť, pretože ribavirín sa považuje za potenciálny teratogén.

Dávkovanie

Podávaná dávka

Dávka lieku Copegus závisí od telesnej hmotnosti pacienta, genotypu vírusu a lieku, ktorý sa používa v kombinácii(pozri tabuľku 1). Tablety lieku Copegus sa podávajú perorálne denne v dvoch rozdelených dávkach (ráno a večer) spolu s jedlom.

Tabuľka 1. Odporúčané dávkovanie lieku Copegus podľa lieku používaného v kombinácii
Liek používaný v kombinácii	Denná dávka lieku Copegus	Počet 200 mg tabliet
Priamo účinkujúce antivirotiká (direct acting antivirals, DAA)	< 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg	5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
PegIFN alfa‑2a s DAA	< 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg	5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
PegIFN alfa‑2a bez DAA	Predtým neliečení pacienti s genotypom 2/3 Pacienti s genotypom 2/3/4 a súbežnou infekciou HIV 800 mg	4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer)
	Pacienti s genotypom 1/4 Predtým liečení pacienti s genotypom 2/3 Pacienti s genotypom 1 a súbežnou infekciou HIV < 75 kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg	5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
IFN alfa‑2a s DAA	< 75kg = 1 000 mg ≥ 75 kg = 1 200 mg	5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer)
PegIFN alfa‑2b s DAA alebo bez DAA	< 65 kg = 800 mg	4 x 200mg (2 ráno, 2 večer)
	65 ‑ 80 kg = 1 000 mg	5 (2 ráno, 3 večer)
	81 ‑ 105 kg = 1 200 mg	6 (3 ráno, 3 večer)
	> 105 kg = 1 400 mg	7 (3 ráno, 4 večer)

Dĺžka liečby

Dĺžka liečby závisí od liekov, ktoré sa podávajú v kombinácii a môže závisieť od niekoľkých charakteristických vlastností pacienta a vírusu vrátane genotypu, prítomnosti súbežnej infekcie, predchádzajúcej liečby, odpovede dosiahnutej počas liečby.

Prečítajte si SPC lieku, ktorý sa používa v kombinácii s liekom Copegus.

Úprava dávkovania kvôli nežiaducim reakciám

Úprava dávky lieku Copegus závisí od liekov, s ktorými sa podáva v kombinácii. Ak má pacient závažnú nežiaducu reakciu potenciálne súvisiacu s ribavirínom, dávka ribavirínu sa má upravovať alebo sa má jeho podávanie prerušiť, ak je to vhodné, až kým nežiaduca reakcia neustúpi alebo sa nezníži jej závažnosť. Tabuľka 2 poskytuje smernice na úpravu dávkovania a prerušenie liečby na základe pacientovej koncentrácie hemoglobínu a stavu srdca.

Tabuľka 2 Smernice na úpravu dávkovania pri objavení sa anémie v súvislosti s liečbou
Laboratórne hodnoty	Dávka lieku Copegus sa zníži na [1] [2], ak:	Liečba liekom Copegus sa preruší, ak:
Hodnota hemoglobínu u pacientov bez srdcového ochorenia	< 10 g/dl	< 8,5 g/dl
Hodnota hemoglobínu u pacientov so stabilizovaným ochorením srdca v anamnéze	hodnota hemoglobínu klesne o  2 g/dl počas ktoréhokoľvek 4‑týždňového obdobia počas liečby (trvalé zníženie dávky)	< 12 g/dl napriek 4‑týždňovej liečbe zníženou dávkou

[1] Pacientom, ktorí užívajú 1 000 mg (< 75 kg) alebo 1 200 mg (> 75 kg) dávku, sa má dávka lieku Copegus znížiť na 600 mg/deň (podávaných ako jedna 200 mg tableta ráno a dve 200 mg tablety večer). Ak sa abnormálna hodnota vráti do referenčného rozpätia, liečba liekom Copegus sa môže znovu začať v dennej dávke 600 mg, ktorá sa môže ďalej zvýšiť na 800 mg denne po zvážení ošetrujúcim lekárom. Návrat k vyšším dávkam sa však neodporúča.

[2] Pacientom, ktorí užívajú 800 mg (< 65 kg) ‑ 1 000 mg (65 ‑ 80 kg) ‑ 1 200 mg (81 ‑ 105 kg) alebo 1 400 mg (> 105 kg) dávku, sa má dávka lieku Copegus prvýkrát znížiť o 200 mg/deň (s výnimkou pacientov užívajúcich 1 400 mg, ktorým sa má dávka znížiť o 400 mg/deň). V prípade potreby sa má dávka lieku Copegus znížiť druhýkrát o ďalších 200 mg/deň. Pacienti, ktorým sa dávka lieku Copegus zníži na 600 mg denne, majú užívať jednu 200 mg tabletu ráno a dve 200 mg tablety večer.

V SPC liekov obsahujúcich peginterferón alfa alebo interferón alfa si prečítajte odporúčania na úpravu dávkovania a/alebo na ukončenie liečby v prípade závažnej nežiaducej reakcie potenciálne súvisiacej s týmito liečivami.

Osobitné skupiny pacientov

Použitie pri poruche funkcie obličiek:Odporúčané schémy dávkovania (upravené podľa hranice telesnej hmotnosti 75 kg) ribavirínu vedú k významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií ribavirínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako alebo rovnajúcim sa 50 ml/min sa má celková denná dávka lieku Copegus znížiť tak, ako je uvedené v tabuľke 3 (pozri aj časť 5.2).

Tabuľka 3 Úprava dávkovania pri poruche funkcie obličiek
Klírens kreatinínu	(Denná) dávka lieku Copegus
30 až 50 ml/min	Striedavé podávanie dávok, 200 mg a 400 mg každý druhý deň
Menej ako 30 ml/min	200 mg denne
Hemodialýza	200 mg denne

Liečba sa má začať (alebo sa v nej má pokračovať, ak porucha funkcie obličiek vznikne počas liečby) s mimoriadnou obozretnosťou a počas celej doby liečby sa má vykonávať intenzívne monitorovanie koncentrácií hemoglobínu a v prípade potreby sa majú urobiť nápravné opatrenia (pozri časť 4.4).

Ak vzniknú závažné nežiaduce reakcie alebo sa zistia abnormálne laboratórne hodnoty, liečba liekom Copegus sa má prerušiť, ak je to vhodné, až kým nežiaduce reakcie neustúpia alebo sa nezníži ich závažnosť. Ak po znovu začatí liečby liekom Copegus intolerancia pretrváva, liečba liekom Copegus sa má ukončiť. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pediatrických osôb s poruchou funkcie obličiek.

Použitie pri poruche funkcie pečene:Funkcia pečene nemá vplyv na farmakokinetiku ribavirínu (pozri časť 5.2). Z toho dôvodu nie je potrebná žiadna úprava dávkovania lieku Copegus u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Použitie u starších pacientov nad 65 rokov: Nezdá sa, že by vek významne ovplyvňoval farmakokinetiku ribavirínu. Avšak podobne ako u mladších pacientov je pred podávaním lieku Copegus potrebné vyšetriť funkciu obličiek.

Použitie u pacientov do 18 rokov: Liečba liekom Copegus sa neodporúča u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti pri podávaní v kombinácii s inými liekmi na liečbu hepatitídy C. K dispozícii je len obmedzené množstvo údajov o bezpečnosti a účinnosti u detí a dospievajúcich (6‑ až 18‑ročných) pri podávaní v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a. Pri použití lieku Copegus u detí je potrebné individuálne posúdiť jeho prínosy a riziká (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Copegus je kontraindikovaný v nasledujúcich prípadoch:

- precitlivenosť na ribavirín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

- gravidné ženy (pozri časť 4.4). Liečba liekom Copegus sa nesmie začať skôr, ako sa získa negatívny výsledok vyšetrenia gravidity tesne pred začiatkom liečby.

- dojčiace ženy (pozri časť 4.6).

- anamnéza závažného už existujúceho ochorenia srdca vrátane nestabilného alebo liečbou nedostatočne zvládnutého (uncontrolled) srdcového ochorenia počas predchádzajúcich 6 mesiacov.

- hemoglobinopatie (napr. talasémia, kosáčikovitá anémia).

Prečítajte si aj SPC liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s liekom Copegus, pre kontraindikácie týkajúce sa týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Copegus sa nesmie použiť v monoterapii.

Kombinovaná liečba ribavirínom a (peg)interferónom alfa

Kombinovaná liečba ribavirínom a (peg)interferónom alfa sa dáva do súvislosti s niekoľkými závažnými nežiaducimi reakciami. Medzi ne patria:

- Účinky na psychiku a centrálny nervový systém (ako napríklad depresia, samovražedné myšlienky, pokus o samovraždu a agresívne správanie atď.)

- Závažné očné poruchy

- Dentálne a periodontálne poruchy

- Inhibícia rastu u detí a dospievajúcich, ktorá môže byť u niektorých pacientov ireverzibilná

Pred začiatkom liečby si prečítajte, prosím, SPC lieku obsahujúceho (peg)interferón alfa pre odporúčania týkajúce sa sledovania a zvládania uvedených nežiaducich reakcií.

Riziko teratogénneho účinku: pozri časť 4.6.

Pred začiatkom liečby ribavirínom musí lekár zrozumiteľne informovať pacienta o teratogénnom riziku ribavirínu, potrebe účinnej a nepretržitej antikoncepcie, možnom zlyhaní antikoncepčných metód a o možných dôsledkoch gravidity, ku ktorej dôjde počas liečby ribavirínom. Laboratórne sledovanie gravidity, pozri Laboratórne vyšetrenia.

Karcinogenicita: Ribavirín bol mutagénny v niektorých in vivo a in vitro štúdiách genotoxicity. Možnosť karcinogénneho účinku ribavirínu nie je možné vylúčiť (pozri časť 5.3).

Hemolýza a kardiovaskulárny systém: Zníženie hladín hemoglobínu na < 10 g/dl sa pozorovalo až u 15 % pacientov liečených 48 týždňov liekom Copegus 1 000/1 200 mg v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a a až u 19 % pacientov pri jeho podávaní v kombinácii s interferónom alfa‑2a. Pokles hladiny hemoglobínu na < 10 g/dl sa pozoroval u 3 % pacientov liečených 24 týždňov liekom Copegus 800 mg v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a. Riziko vzniku anémie je vyššie u ženskej populácie. Napriek tomu, že ribavirín nemá žiadne priame účinky na kardiovaskulárny systém, anémia súvisiaca s liečbou liekom Copegus môže viesť k zhoršeniu funkcie srdca alebo k exacerbácii príznakov ischemickej choroby srdca, alebo k obom. Z toho dôvodu sa Copegus musí podávať opatrne pacientom s už existujúcim ochorením srdca. Pred začiatkom liečby je potrebné vyšetriť funkciu srdca, ktorá sa musí klinicky sledovať aj počas liečby. V prípade akéhokoľvek zhoršenia funkcie srdca je nutné liečbu ukončiť (pozri časť 4.2). Pacientov s anamnézou kongestívneho srdcového zlyhávania, infarktu myokardu a/alebo s poruchou srdcového rytmu v minulosti alebo v súčasnosti je potrebné pozorne sledovať. Pred liečbou aj počas liečby sa odporúča u pacientov so základným ochorením srdca vykonať elektrokardiografické vyšetrenie. Srdcové arytmie (najmä supraventrikulárne) obyčajne reagujú na konvenčnú liečbu, ale môžu si vyžiadať prerušenie liečby liekom Copegus.

V literatúre sú hlásenia o výskyte pancytopénie a o útlme kostnej drene, ku ktorým došlo v priebehu 3 až 7 týždňov po podaní ribavirínu a peginterferónu súbežne s azatioprinom. Táto myelotoxicita bola reverzibilná do 4 až 6 týždňov po vysadení antivirotickej HCV liečby a súbežne podávaného azatioprinu a neobnovila sa po opätovnom zavedení ktoréhokoľvek z týchto liečiv podávaných v monoterapii (pozri časť 4.5).

Použitie kombinovanej liečby liekom Copegus a peginterferónom alfa‑2a u pacientov s chronickou hepatitídou C, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba, sa dostatočne nesledovalo u pacientov, ktorí predchádzajúcu liečbu predčasne ukončili kvôli hematologickým nežiaducim udalostiam. Lekári, ktorí uvažujú o liečbe týchto pacientov, majú starostlivo zvážiť riziká opakovanej liečby oproti jej prínosom.

Akútna precitlivenosť: V prípade vzniku akútnej reakcie z precitlivenosti (napr. urtikária, angioedém, bronchospazmus, anafylaxia) sa musí okamžite ukončiť liečba liekom Copegus a začať príslušná liečba. Prechodná vyrážka si nevyžaduje prerušenie liečby.

Funkcia pečene:U pacientov so známkami dekompenzácie funkcie pečene počas liečby sa musí prerušiť kombinovaná liečba liekom Copegus a inými liekmi. Ak napriek zníženiu dávky dôjde k progresívnemu a klinicky významnému stúpaniu hodnôt ALT, alebo ak bude sprevádzané zvýšením hodnoty priameho (konjugovaného) bilirubínu, musí sa liečba prerušiť.

Porucha funkcie obličiek: V dôsledku zníženia klírensu kreatinínu je u pacientov s dysfunkciou obličiek zmenená farmakokinetika ribavirínu. Z toho dôvodu sa u všetkých pacientov pred začatím liečby liekom Copegus odporúča vyšetriť funkciu obličiek podľa možnosti stanovením klírensu kreatinínu. U pacientov so sérovou hladinou kreatinínu > 2 mg/dl alebo s klírensom kreatinínu < 50 ml/min sa pozorovalo výrazné zvýšenie plazmatických koncentrácií ribavirínu, preto sa u týchto pacientov odporúčajú úpravy dávky lieku Copegus (pozri časti 4.2 a 5.2). Počas liečby sa musia intenzívne sledovať koncentrácie hemoglobínu a v prípade potreby sa majú urobiť nápravné opatrenia (pozri časť 4.2).

Transplantácia:Bezpečnosť a účinnosť liečbypeginterferónom alfa‑2a a liekom Copegus sa u pacientov po transplantácii pečene a iných orgánov nehodnotila. Hlásené boli odvrhnutia transplantátov pečene a obličiek po liečbe peginterferónom alfa‑2a v monoterapii alebo v kombinácii s liekom Copegus.

Súbežná HIV-HCV infekcia: Prečítajte si príslušné súhrny charakteristických vlastností antiretrovírusových liekov, ktoré sa budú užívať súbežne s HCV liečbou, aby ste sa dozvedeli o toxických účinkoch špecifických pre každý liek a o tom, ako ich zvládať a o možnosti prekrývania sa týchto toxických účinkov pri liečbe ribavirínom a inými liekmi. V štúdii NR15961 bol 3 % (12/398) výskyt pankreatitídy a/alebo laktátovej acidózy u pacientov, ktorí boli súbežne liečení stavudínom a interferónom s ribavirínom alebo bez ribavirínu, .

U pacientov s chronickou hepatitídou C a súbežnou infekciou HIV, ktorí dostávajú vysoko účinnú antiretrovírusovú liečbu (HAART), môže byť vyššie riziko závažných nežiaducich účinkov (napr. laktátová acidóza, periférna neuropatia, pankreatitída).

U súbežne infikovaných pacientov s pokročilou cirhózou, ktorí dostávajú HAART, môže byť tiež zvýšené riziko dekompenzácie pečene a možnej smrti, ak sú pacienti liečení liekom Copegus v kombinácii s interferónmi. Zmeny východiskových hodnôt u súbežne infikovaných pacientov s cirhózou, ktoré môžu byť spojené s dekompenzáciou pečene, zahŕňajú: zvýšený sérový bilirubín, znížený hemoglobín, zvýšenú alkalickú fosfatázu alebo znížený počet krvných doštičiek a liečbu didanozínom (ddI). Preto, keď sa k liečbe HAART pridáva liečba peginterferónom alfa‑2a a liekom Copegus, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Súbežná liečba ribavirínom a zidovudínom sa neodporúča vzhľadom na zvýšené riziko vzniku anémie (pozri časť 4.5).

Počas liečby majú byť súbežne infikovaní pacienti intenzívne sledovaní vzhľadom na prejavy a príznaky dekompenzácie pečene (vrátane ascitu, encefalopatie, krvácania varixov, poruchy syntetickej funkcie pečene, napríklad Childovo‑Pughovo skóre 7 alebo vyššie). Childovo‑Pughovo skóre môže byť ovplyvnené faktormi súvisiacimi s liečbou (napríklad vzostupom nepriameho bilirubínu, znížením albumínu) a tieto zmeny nemusia byť nevyhnutne pripisované dekompenzácii pečene. Liečba liekom Copegus v kombinácii s inými liekmi sa musí ihneď ukončiť u pacientov s dekompenzáciou pečene.

Súbežné podanie lieku Copegus a didanozínu sa neodporúča vzhľadom na riziko mitochondriálnej toxicity (pozri časť 4.5). Okrem toho sa má vyhnúť súbežnému podávaniu lieku Copegus a stavudínu, aby sa minimalizovalo riziko prekrývajúcej sa mitochondriálnej toxicity.

Laboratórne vyšetrenia: U všetkých pacientov je pred začiatkom liečby potrebné vykonať všetky štandardné hematologické a biochemické vyšetrenia (kompletný krvný obraz a diferenciálny krvný obraz, počet trombocytov, hladina elektrolytov, hladina glukózy, sérová hladina kreatinínu, pečeňové testy, kyselina močová). Pred začatím liečby liekom Copegus je možné považovať za prijateľné nasledovné východiskové hodnoty:

Hemoglobín  2 g/dl (ženy);  13 g/dl (muži)

U pacientov so súbežnou infekciou HIV‑HCV sú dostupné obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti u jedincov s počtom CD4 nižším ako 200 buniek/µl. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s nízkym počtom CD4.

Laboratórne vyšetrenia sa majú vykonať počas 2. a 4. týždňa liečby a potom periodicky podľa klinickej potreby.

Ženy vo fertilnom veku:Pacientkám sa musí raz mesačne v priebehu liečby a počas štyroch mesiacov po jej ukončení rutinne vykonávať tehotenský test. Partnerky pacientov užívajúcich tento liek sa musia podrobiť rutinným tehotenským testom každý mesiac počas liečby a ešte 7 mesiacov po jej ukončení.

Pri liečbe liekom Copegus sa môže v dôsledku hemolýzy zvýšiť hladina kyseliny močovej, a preto treba u predisponovaných pacientov pozorne sledovať, či sa nevyvíja dna.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie zamerané na sledovanie interakcií sa vykonali s ribavirínom podávaným v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a, interferónom alfa‑2b a antacidami. Koncentrácie ribavirínu pri jeho podávaní v monoterapii alebo pri súbežnom podávaní s interferónom alfa‑2b sú podobné ako pri jeho kombinácii s peginterferónom alfa‑2a.

V dôsledku dlhého polčasu pretrváva možnosť vzniku interakcií ešte 2 mesiace (5 polčasov ribavirínu) po ukončení podávania lieku Copegus.

Výsledky in vitroštúdií na preparátoch mikrozómov ľudskej a potkanej pečene nepoukazujú na to, že by bol metabolizmus ribavirínu sprostredkovaný enzýmom cytochrómu P450. Ribavirín neinhibuje aktivitu enzýmov cytochrómu P450. V toxikologických štúdiách sa nezistilo, že by ribavirín stimuloval pečeňové enzýmy. Z toho dôvodu existuje minimálna možnosť vzniku interakcií na úrovni enzýmu P450.

Antacidá: Pri súbežnom podaní ribavirínu 600 mg s antacidom obsahujúcim horčík, hliník alebo metikón sa znížila biologická dostupnosť ribavirínu; hodnota AUC_tfklesla o 14 %. Je možné, že znížená biologická dostupnosť pozorovaná v tejto štúdii bola dôsledkom oneskoreného prechodu ribavirínu alebo zmeny pH. Táto interakcia sa nepovažuje za klinicky významnú.

Nukleozidové analógy:Zistilo sa, že ribavirín in vitroinhibuje fosforyláciu zidovudínu a stavudínu. Klinický význam týchto poznatkov nie je známy. Na druhej strane, tieto in vitro poznatky naznačujú, že súbežné užívanie lieku Copegus a zidovudínu alebo stavudínu by mohlo viesť k zvýšeniu virémie HIV v plazme. Z toho dôvodu sa odporúča intenzívne sledovať plazmatické hladiny HIV RNA u pacientov liečených liekom Copegus v kombinácii s ktoroukoľvek z týchto dvoch látok. Ak dôjde k zvýšeniu hladín HIV RNA, je potrebné prehodnotiť ďalšie súbežné užívaniu lieku Copegus v kombinácii s inhibítormi reverznej transkriptázy.

Didanozín (ddI):Súbežné podávanie ribavirínu a didanozínu sa neodporúča. Expozícia didanozínu alebo jeho aktívnemu metabolitu (dideoxyadenozín‑5´‑trifosfát) sa zvyšuje in vitro, ak sa didanozín podáva spolu s ribavirínom. Pri používaní ribavirínu sa popísali prípady zlyhania pečene s následkom smrti, ako aj periférna neuropatia, pankreatitída a symptomatická hyperlaktatémia/laktátová acidóza.

Azatioprin:Ribavirín, keďže má inhibičný účinok na inozín‑monofosfátdehydrogenázu, môže zasahovať do metabolizmu azatioprinu, čo eventuálne môže viesť ku kumulácii 6‑metyltioinozínmonofosfátu (6‑MTIMP), ktorý sa spája so vznikom myelotoxicity u pacientov liečených azatioprinom. Má sa vyhnúť použitiu liekuCopegus a peginterferónu alfa‑2a súbežne s azatioprinom. V jednotlivých prípadoch, ak prínos podávania liekuCopegus súbežne s azatioprinom oprávňuje podstúpiť možné riziko, odporúča sa dôkladne monitorovať hematologické parametre počas súbežného podávania azatioprinu so zreteľom odhaliť prejavy myelotoxicity. V prípade, že k nej dôjde, treba liečbu týmito liekmi ukončiť (pozri časť 4.4).

Pacienti so súbežnou infekciou HIV‑HCV

U 47 pacientov so súbežnou infekciou HIV‑HCV, ktorí sa zúčastnili na 12‑týždňovej farmakokinetickej časti štúdie skúmajúcej účinok ribavirínu na vnútrobunkovú fosforyláciu niektorých nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (lamivudín a zidovudín alebo stavudín) sa nepozoroval žiadny zjavný dôkaz o liekovej interakcii. Avšak pre vysokú variabilitu boli konfidenčné intervaly dosť široké. Plazmatická expozícia ribavirínu sa nezdá byť ovplyvnená súbežným podávaním nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTIs).

Keď bol zidovudín súčasťou schémy na liečbu HIV, bola hlásená exacerbácia anémie spôsobená ribavirínom. Presný mechanizmus zostáva neobjasnený.Súbežné podávanie ribavirínu a zidovudínu sa neodporúča vzhľadom na zvýšené riziko vzniku anémie (pozri časť 4.4). Ak už bola schéma kombinovanej antiretrovírusovej liečby (ART) stanovená, má sa zvážiť nahradenie zidovudínu. Je to zvlášť dôležité u pacientov, u ktorých zidovudín spôsobil anémiu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Predklinické údaje:U všetkých druhov zvierat, na ktorých sa vykonali primerané štúdie, sa potvrdil významný teratogénny a/alebo embryocídny potenciál ribavirínu, ktorý sa objavoval už pri dávkach podstatne nižších ako sú odporúčané dávky u ľudí. V týchto štúdiách sa popísali malformácie lebky, podnebia, oka, čeľusti, končatín, kostry a gastrointestinálneho traktu. Výskyt a závažnosť teratogénnych účinkov sa zvyšovala so zvyšovaním dávky ribavirínu. Prežívanie plodov a potomstva bolo znížené.

Pacientky:Copegus nesmú užívať gravidné ženy (pozri časť 4.3 a časť 4.4). U žien je potrebná mimoriadna starostlivosť na zabránenie otehotnenia pacientok. Liečba liekom Copegus sa nesmie začať skôr, ako sa získa negatívny výsledok tehotenského testu tesne pred začiatkom liečby. Každá metóda antikoncepcie môže zlyhať. Z tohto dôvodu je veľmi dôležité, aby ženy vo fertilnom veku používali účinné antikoncepčné metódy počas liečby a ešte 4 mesiace po jej ukončení. V tomto období sa musia robiť tehotenské testy každý mesiac. Ak počas liečby alebo do 4 mesiacov po jej ukončení dôjde k otehotneniu, pacientka musí byť upozornená na významné teratogénne riziko ribavirínu pre plod.

Pacienti mužského pohlavia a ich partnerky: U partneriek pacientov užívajúcich Copegus je potrebné zabezpečiť zvýšenú pozornosť na zabránenie otehotnenia. Ribavirín sa hromadí v bunkách a len veľmi pomaly sa eliminuje z organizmu. V štúdiách na zvieratách spôsoboval ribavirín zmeny spermií už pri dávkach nižších ako sú klinické dávky. Nie je známe, či ribavirín nachádzajúci sa v spermiách má teratogénny účinok pri oplodnení vajíčka. Z tohto dôvodu musia byť buď pacienti mužského pohlavia, alebo ich partnerky vo fertilnom veku poučení o nutnosti používať účinnú antikoncepčnú metódu počas liečby liekom Copegus a ešte 7 mesiacov po jej ukončení. Pred začiatkom liečby sa musí vykonať tehotenský test. Pacienti, ktorých partnerky sú gravidné, musia byť poučení o nutnosti používania kondómu kvôli maximálnemu zabráneniu prenosu ribavirínu na partnerku.

Laktácia: Nie je známe, či sa ribavirín vylučuje do ľudského materského mlieka. Vzhľadom na možnosť vzniku nežiaducich reakcií u dojčiat je potrebné ukončiť dojčenie pred začiatkom liečby týmto liekom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Copegus nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak ak sa peginterferón alfa‑2a alebo interferón alfa‑2a alebo iné lieky používajú v kombinácii s liekom Copegus, môžu ovplyvniť túto schopnosť. Ďalšie informácie si prečítajte v SPC liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s liekom Copegus.

Významným bezpečnostným rizikom súvisiacim s ribavirínom je hemolytická anémia, ku ktorej dochádza v prvých týždňoch liečby. Hemolytická anémia súvisiaca s liečbou ribavirínom môže viesť k zhoršeniu funkcie srdca a/alebo k zhoršeniu už existujúceho srdcového ochorenia. U niektorých pacientov sa tiež pozorovalo zvýšenie hodnôt kyseliny močovej a nepriameho (nekonjugovaného) bilirubínu, čo súviselo s hemolýzou (pozri nižšie a časť 4.4).

Nežiaduce udalosti uvedené v tejto časti boli hlásené v klinických skúšaniach a/alebo boli hlásené ako nežiaduce reakcie na liek v spontánnych hláseniach, a to predovšetkým vtedy, keď sa Copegus používal v kombinácii s interferónom alfa‑2a alebo peginterferónom alfa‑2a.

Nežiaduce udalosti hlásené u pacientov liečených liekom Copegus v kombinácii s interferónom alfa‑2a sú v podstate rovnaké ako tie, ktoré boli hlásené pri podávaní lieku Copegus v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Prečítajte si aj SPC liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s liekom Copegus pre ďalšie nežiaduce účinky hlásené pri podávaní týchto liekov.

Chronická hepatitída C

Najčastejšie uvádzané nežiaduce účinky lieku Copegus v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a 180 μg boli väčšinou v stupni závažnosti mierne až stredne závažné. Väčšinu z nich bolo možné zvládnuť bez potreby prerušenia liečby.

Chronická hepatitída C u pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu

U pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu, bol bezpečnostný profil lieku Copegus v kombinácii s peginterferónom alfa-2a celkovo podobný ako u predtým neliečených pacientov. V klinickej štúdii u pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu pegylovaným interferónom alfa‑2b/ribavirínom, v ktorej boli pacienti podrobení buď 48‑týždňovej, alebo 72‑týždňovej liečbe, došlo kvôli nežiaducim udalostiam alebo laboratórnym odchýlkam k predčasnému ukončeniu liečby peginterferónom alfa-2a u 6 % pacientov a liečby liekom Copegus u 7 % pacientov v skupine liečenej 48 týždňov a v skupine liečenej 72 týždňov z rovnakého dôvodu liečbu peginterferónom alfa‑2a predčasne ukončilo 12 % pacientov a liečbu liekom Copegus 13 % pacientov. Podobne aj u pacientov s cirhózou alebo prechodom do cirhózy sa predčasné ukončenie liečby peginterferónom alfa‑2a a liečby liekom Copegus vyskytovalo častejšie v skupine liečenej 72 týždňov (13 % a 15 %) než v skupine liečenej 48 týždňov (6 % a 6 %). Pacienti, ktorí kvôli hematologickej toxicite predčasne ukončili predchádzajúcu liečbu pegylovaným interferónom alfa‑2b/ribavirínom, boli z účasti na tejto štúdii vylúčení.

V ďalšom klinickom skúšaní boli 48 týždňov liečení pacienti s pokročilou fibrózou alebo cirhózou (Ishakovo skóre 3 až 6), ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu a ktorí mali pred zaradením do štúdie počet trombocytov iba 50 000/mm³. Odchýlky laboratórnych hematologických parametrov pozorované počas prvých 20 týždňov štúdie zahŕňali anémiu (26 % pacientov malo hladinu hemoglobínu < 10 g/dl), neutropéniu (30 % pacientov malo ANC < 750/mm³) a trombocytopéniu (13 % pacientov malo počet trombocytov < 50 000/mm³) (pozri časť 4.4).

Súbežná infekcia chronickou hepatitídou C a vírusom ľudskej imunodeficiencie

U pacientov súbežne infikovaných HIV‑HCV boli profily klinických nežiaducich udalostí pre peginterferón alfa‑2a v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov infikovaných len monoinfekciou HCV. U HIV‑HCV pacientov liečených liekom Copegus v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie u ≥ 1 % až ≤ 2 % pacientov: hyperlaktacidémia/laktátová acidóza, chrípka, pneumónia, psychická labilita, apatia, faryngolaryngeálna bolesť, zápal pery, získaná lipodystrofia a chromatúria. Liečba peginterferónom alfa‑2a bola spojená s poklesom absolútneho počtu CD4+ buniek počas prvých 4 týždňov bez zníženia percenta CD4+ buniek. Pokles počtu CD4+ buniek bol po znížení dávky alebo po ukončení liečby reverzibilný. Používanie peginterferónu alfa‑2a nemalo žiadny pozorovateľný negatívny vplyv na kontrolu HIV virémie počas liečby alebo počas následného sledovania pacientov. U súbežne infikovaných pacientov s počtom CD4+ buniek < 200/μl sú dostupné len obmedzené údaje o bezpečnost. (pozri SPC lieku obsahujúceho peginterferón alfa‑2a).

V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce účinky hlásené u pacientov, ktorí boli liečení liekom Copegus predovšetkým v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a alebo interferónom alfa‑2a.

Tabuľka 4 Nežiaduce účinky hlásené pri liečbe liekom Copegus predovšetkým v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a alebo interferónom alfa‑2a u HCV pacientov
Trieda orgánových systémov	Veľmi časté ≥ 1/10	Časté ≥ 1/100 až < 1/10	Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100	Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000	Veľmi zriedkavé < 1/10 000	Frekvencia neznáma*
Infekcie a nákazy		infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída, kandidóza ústnej dutiny, herpes simplex	infekcia dolných dýchacích ciest, pneumónia, infekcia močového traktu, kožná infekcia	endokarditída, zápal vonkajšieho ucha
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia, neutropénia	trombocytopé-nia, lymfadenopatia		pancytopénia	aplastická anémia	izolovaná aplázia červených krviniek
Poruchy imunitného systému			sarkoidóza, tyroiditída	anafylaxia, systémový lupus erythematosus, reumatoidná artritída	idiopatická alebo trombotic-ko-trombo-cytopenická purpura	odvrhnutie transplantátu pečene a obličiek, Vogtova-Koyanagiho-Haradova choroba
Poruchy endokrinného systému		hypotyreóza, hypertyreóza	diabetes
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia		dehydratácia
Psychické poruchy	depresia, nespavosť	zmeny nálady, emočné poruchy, úzkosť, agresia, nervozita, pokles libida	samovražedné myšlienky, halucinácie, hnev	samovražda psychotická porucha		mánia, bipolárne poruchy, vražedné myšlienky
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, závrat, zníženie koncentrá-cie	porucha pamäti synkopa, slabosť, migréna, hypoestézia, hyperestézia, parestézia, tremor, porucha chuti, nočné mory, ospanlivosť	periférna neuropatia	kóma, kŕče, paréza tváre	cerebrálna ischémia
Poruchy oka		neostré videnie, bolesť oka, zápal oka, xeroftalmia	krvácanie do sietnice	zraková neuropatia, papiloedém, poškodenie ciev sietnice, retinopatia, vred rohovky	strata zraku	serózne odlúčenie sietnice
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo, bolesť ucha, tinitus	strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		tachykardia, palpitácie, periférny edém		infarkt myokardu, kongestívne srdcové zlyhávanie, angina pectoris, supraventri-kulárna tachykardia, arytmia, fibrilácia predsiene, perikarditída
Poruchy ciev		Sčervenanie, hypotenzia	hypertenzia	krvácanie do mozgu, vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína	dýchavica, kašeľ	námahová dýchavica, krvácanie z nosa, zápal nosohltana, kongescia prinosových dutín, kongescia nosovej sliznice, nádcha, bolesť hrdla	sipot	intersticiálna pneumonitída s následným úmrtím, pľúcna embólia,
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu	hnačka, nevoľnosť, bolesť brucha	vracanie, dyspepsia, dysfágia, ulcerácia dutiny ústnej, krvácanie ďasien, glositída, stomatitída, plynatosť, zápcha, sucho v ústach	gastrointesti-nálne krvácanie, zápal pery, gingivitída	peptický vred, pankreatitída		ischemická kolitída, ulcerózna kolitída, pigmentácia jazyka
Poruchy pečene a žlčových ciest			porucha funkcie pečene	zlyhanie pečene, cholangitída, steatóza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	alopécia, dermatitída, svrbenie, suchá koža	vyrážka, zvýšené potenie, psoriáza, urtikária, ekzém, kožná porucha, fotosenzitivita, nočné potenie			toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, angioedém, erythema multiforme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia, artralgia	bolesť chrbta, artritída, svalová slabosť, bolesť kostí, bolesť šije, bolesť svalov a kostrového systému, svalové kŕče		myozitída		rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest						renálne zlyhanie, nefrotický syndróm
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		impotencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	pyrexia, zimnica, bolesť, asténia, únava, iritabilita	bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, malátnosť, letargia, návaly tepla, smäd
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia		úbytok telesnej hmotnosti
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu				predávkovanie liekom

*zaznamenané po uvedení lieku na trh

Laboratórne hodnoty: V klinických štúdiách kombinovanej liečby liekom Copegus a peginterferónom alfa‑2a alebo interferónom alfa‑2a sa väčšina prípadov odchýlok laboratórnych parametrov zvládla úpravou dávkovania (pozri časť 4.2). Pri kombinovanej liečbe liekom Copegus s peginterferónom alfa‑2a sa u 2 % pacientov pozorovali zvýšené hladiny ALT, čo viedlo k úprave dávkovania alebo k ukončeniu liečby.

Hemolýza je dávku limitujúci toxický prejav liečby ribavirínom. Zníženie hladín hemoglobínu na < 10 g/dl sa zistilo u 15 % pacientov liečených 48 týždňov liekom Copegus 1 000 mg alebo 1 200 mgv kombinácii s peginterferónom alfa‑2a a u 19 % pacientov liečených liekom Copegus v kombinácii s interferónom alfa‑2a. Pokles hladín hemoglobínu na < 10 g/dl sa pozoroval u 3 % pacientov liečených 24 týždňov liekom Copegus 800 mg v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a. Vo väčšine prípadov dochádza k poklesu hladiny hemoglobínu na začiatku liečby, pričom jeho hodnoty sa stabilizujú kompenzačným zvýšením počtu retikulocytov.

Vo väčšine prípadov bola anémia, leukopénia a trombocytopénia mierneho stupňa (I. stupeň podľa WHO). Zmeny II. stupňa podľa WHO sa zistili v nasledujúcich laboratórnych parametroch: hemoglobín (4 % pacientov), počet leukocytov (24 % pacientov) a počet trombocytov (2 % pacientov). Stredne ťažká neutropénia (absolútny počet neutrofilov (ANC) 0,749 ‑ 0,5 x 10⁹/l) a ťažká neutropénia (ANC < 0,5 x 10⁹/l) sa pozorovala u 24 % pacientov (216/887) a u 5 % (41/887) pacientov liečených 48 týždňov liekom Copegus 1 000 mg alebo 1 200 mg v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a.

U niektorých pacientov liečených liekom Copegus v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a alebo interferónom alfa‑2a sa pozorovalo zvýšenie hodnôt kyseliny močovej a nekonjugovaného bilirubínu, čo súviselo s hemolýzou. Hodnoty týchto parametrov sa vrátili na východiskovú úroveň v priebehu 4 ýždňov od ukončenia liečby. V zriedkavých prípadoch (2/755) sa tieto laboratórne odchýlky klinicky manifestovali (akútna dna).

Laboratórne hodnoty u HIV‑HCV koinfikovaných pacientov

Hoci hematologické toxické prejavy, ako je neutropénia, trombocytopénia a anémia, sa vyskytovali častejšie u HIV‑HCV pacientov, väčšina prípadov sa dala zvládnuť úpravou dávkovania a použitím rastových faktorov a v zriedkavých prípadoch sa vyžadovalo predčasné ukončenie liečby. Pokles hladín ANC pod 500 buniek/mm³sa pozoroval u 13 %, resp. 11 % pacientov, ktorí dostávali peginterferón alfa‑2a v monoterapii, resp. v kombinácii. Pokles počtu krvných doštičiek pod 50 000/mm³sa pozoroval u 10 %, resp. 8 % pacientov, ktorí dostávali peginterferón alfa‑2a v monoterapii alebo v kombinácii. Anémia (hemoglobín < 10 g/dl) sa popísala u 7 %, resp. 14 % pacientov liečených peginterferónom alfa‑2a v monoterapii, resp. v kombinácii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosua rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa nezaznamenal žiadny prípad predávkovania liekom Copegus. Hypokalciémia a hypomagneziémia sa pozorovali u osôb, ktoré dostávali dávky vyššie než štvornásobok maximálnej odporučenej dávky. V mnohých týchto prípadoch sa ribavirín podával intravenózne. Vzhľadom na veľký distribučný objem ribavirínu, hemodialýzou nie je efektívne odstránené značné množstvo ribavirínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nukleozidy a nukleotidy (s výnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A B04.

Mechanizmus účinku:Ribavirín je syntetický nukleozidový analóg, ktorý vykazuje aktivitu proti niektorým RNA a DNA vírusom in vitro. Nie je známy mechanizmus, ktorým ribavirín pôsobí proti HCV.

U pacientov s hepatitídou C, ktorí boli liečení dávkou 180 µg peginterferónu alfa‑2a, sa pozoroval dvojfázový pokles hladín HCV RNA. Prvá fáza poklesu sa pozorovala 24 až 36 hodín po prvej dávke peginterferónu alfa‑2a, po ktorej nasledovala druhá fáza poklesu, ktorá pokračovala ďalších 4 až 16 týždňov u pacientov s trvalou odpoveďou. Copegus nemal žiadny významný účinok na počiatočnú kinetiku vírusu počas prvých 4 až 6 týždňov u pacientov liečených liekom Copegus v kombinácii s pegylovaným interferónom alfa‑2a alebo s interferónom alfa.

V niekoľkých klinických štúdiách sa skúmalo perorálne podávanie ribavirínu v monoterapii chronickej hepatitídy C. Výsledky týchto štúdií ukázali, že ribavirín v monoterapii nemal žiadny vplyv na elimináciu vírusu hepatitídy (HCV‑RNA) ani na zlepšenie histologického nálezu v pečeni po 6 až 12 mesiacoch liečby a po 6 mesiacoch sledovania.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Copegusv kombinácii s DAA

Prečítajte si SPC príslušného priamo účinkujúceho antivirotika pre úplný opis klinických údajov pri podávaní takejto kombinácie. V aktuálnom SPC je podrobne uvedený len opis týkajúci sa použitia lieku Copegus s (peg)inteferónom.

Copegusv kombinácii s peginterferónom alfa‑2a

Predpoveď odpovede

Prečítajte si SPC lieku obsahujúceho peginterferón alfa‑2a.

Výsledky štúdií upredtým neliečených pacientov

Účinnosť a bezpečnosť lieku Copegus v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a bola stanovená v dvoch kľúčových štúdiách (NV15801 + NV15942) zahŕňajúcich celkový počet 2 405 pacientov. Táto štúdia sledovala pacientov predtým neliečených interferónom, s CHC potvrdenou detegovateľnými hladinami sérovej HCV RNA, so zvýšenými hladinami ALT a biopsiou pečene, čo bolo zhodné s infekciou chronickej hepatitídy C. Iba HIV‑HCV súbežne infikovaní pacienti boli zaradení do štúdie NR15961 (pozri tabuľku 13). Títo pacienti mali stabilné HIV ochorenie a priemerný počet CD4 T‑buniek bol okolo 500 buniek/l.

V štúdii NV15801 (1 121 liečených pacientov) sa porovnávala účinnosť 48‑týždňovej liečby peginterferónom alfa‑2a (180 µg raz týždenne) a liekom Copegus (1 000/1 200 mg denne) buď s peginterferónom alfa‑2a v monoterapii, alebo s kombinovanou liečbou interferónom alfa‑2b a ribavirínom. Kombinácia peginterferónu alfa‑2a a lieku Copegus bola významne účinnejšia ako kombinácia interferónualfa‑2b a ribavirínu alebo monoterapia peginterferónom alfa‑2a.

V štúdii NV15942 (1 284 liečených pacientov) sa porovnávala účinnosť dvoch období trvania liečby (24 týždňov a 48 týždňov) a dvoch dávok lieku Copegus (800 mg a 1 000 mg alebo 1 200 mg).

U HCV pacientov s monoinfekciou a u pacientou so súbežnou infekciou HIV‑HCV sú uvedené schémy liečby, dĺžka liečby a výsledky štúdií v tabuľkách 5, 6, 7 a 13. Virologická odpoveď sa definovala ako nedetegovateľné hladiny HCV RNA pri vyšetrení COBAS AMPLICOR^TMHCV Test, verzia 2.0 (limit detekcie 100 kópií/ml, čo je ekvivalentné 50 medzinárodnýmjednotkám/ml) atrvalá odpoveď ako jedna negatívna vzorka približne 6 mesiacov po ukončení liečby.

Tabuľka 5 Virologická odpoveď v celej skupine pacientov (vrátane pacientov bez cirhózy a s cirhózou)
	Štúdia NV15942	Štúdia NV15801
	Copegus 1 000 mg/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg	Copegus 1 000 mg/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg	ribavirín 1 000 mg/1 200 mg & interferón alfa‑2b 3 MIU
	(N=436) 48 týždňov	(N=453) 48 týždňov	(N=444) 48 týždňov
Odpoveď na konci liečby	68 %	69 %	52 %
Celková trvalá odpoveď	63 %	54 %*	45 %*
*95 % CI pre rozdiel: 3 % až 16 % p‑hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test) = 0,003

Virologické odpovede HCV monoinfikovaných pacientov liečených liekom Copegus v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a v závislosti od genotypu a vírusovej záťaže pred liečbou a v závislosti od genotypu, vírusovej záťaže pred liečbou a rýchlej virologickej odpovedev 4. týždni sú uvedené v tabuľke 6 a v tabuľke 7.Výsledky štúdie NV15942 poskytujú zdôvodnenie pre odporúčanie liečebných režimov podľa genotypu,vírusovej záťaže na začiatku liečby a virologickej odpovede v 4. týždni(pozri tabuľky 1, 6 a 7).

Rozdiel medzi schémami liečby nebol vo všeobecnosti ovplyvnený prítomnosťou/neprítomnosťou cirhózy. Preto odporúčania liečby pre genotyp 1, 2 alebo 3 nie sú závislé od tejto základnej charakteristiky.

Tabuľka 6 Trvalá virologická odpoveď podľa genotypu a vírusovej záťaže pred liečbou po kombinovanej liečbe liekom Copegus a peginterferónom alfa‑2a
	Štúdia NV15942				Štúdia NV15801
	Copegus 800 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 24 týždňov	Copegus 1 000/1 200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 24 týždňov	Copegus 800 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 týždňov	Copegus 1 000/1 200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 týždňov	Copegus 1 000/1 200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 týždňov	ribavirín 1 000/1 200 mg & interferón alfa-2b 3 MIU 48 týždňov
Genotyp 1 Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50)	42 % (49/118)† 52 % (37/71) 26 % (12/47)	41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190)	52 % (142/271)*† 65 % (55/85) 47 % (87/186)	45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182)	36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189)
Genotyp 2/3 Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž Genotyp 4	84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 0 % (0/5)	81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) 67 % (8/12)	79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 63 % (5/8)	80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 82 % (9/11)	71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103) 77 % (10/13)	61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93) 45 % (5/11)

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml; Vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml

*Copegus 1 000/1 200 mg + peginterferón alfa‑2a 180 µg, 48 týždňov vs. liečba liekom Copegus 800 mg + peginterferón alfa‑2a 180 µg, 48 týždňov: pomer pravdepodobnosti (95 % CI) = 1,52 (1,07 až 2,17) p‑hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test) = 0,020

†Copegus 1 000/1 200 mg + peginterferón alfa‑2a 180 µg, 48 týždňov vs. liečba liekom Copegus1 000/1 200 mg + peginterferón alfa‑2a 180 µg, 24 týždňov: pomer pravdepodobnosti (95 % CI) = 2,12 (1,30 až 3,46) p‑hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test) = 0,002

Možnosť zvážiť skrátenie dĺžky trvania liečby na 24 týždňov u pacientov s genotypom 1 a 4 sa sledovala na podklade dosiahnutej trvalej rýchlej virologickej odpovede u pacientov s rýchlou virologickou odpoveďou v 4. týždni v štúdiách NV15942 a ML17131 (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7 Trvalá virologická odpoveď na podklade rýchlej virologickej odpovede v 4. týždni pre genotyp 1 a 4 po kombinovanej liečbe liekom Copegus s peginterferónom alfa‑2a u HCV pacientov
Štúdia NV15942			Štúdia ML17131
	Copegus 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg 24 týždňov	Copegus 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg 48 týždňov	Copegus 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg 24 týždňov
Genotyp 1 RVR Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4)	92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24)	77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12)
Genotyp 1 bez RVR Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	24 % (21/87) 27 % (12/44) 21 % (9/43)	43 % (95/220) 50 % (31/62) 41 % (64/158)	- - -
Genotyp 4 RVR	(5/6)	(5/5)	92 % (22/24)
Genotyp 4 bez RVR	(3/6)	(4/6)	-

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml

RVR = rýchla virologická odpoveď (nedegovateľná HCV RNA) v 4. týždni a nedegovateľná HCV RNA v 24. týždni.

Údaje, i keď obmedzené, naznačujú, že skrátenie liečby na 24 týždňov sa môže spájať s vyšším rizikom relapsu (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8 Relaps po virologickej odpovedi na konci liečby u populácie s rýchlou virologickou odpoveďou
	Štúdia NV15942		Štúdia NV15801
	Copegus 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg 24 týždňov	Copegus 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg 48 týždňov	Copegus 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg 48 týždňov
Genotyp 1 RVR Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	6,7 % (2/30) 3,8 % (1/26) 25 % (1/4)	4,3 % (2/47) 0 % (0/25) 9,1 % (2/22)	0 % (0/24) 0 % (0/17) 0 % (0/7)
Genotyp 4 RVR	(0/5)	(0/5)	0 % (0/4)

Možnosť skrátenia liečby na 16 týždňov u pacientov s genotypom 2 alebo 3 bola skúmaná na základe trvalej rýchlej virologickej odpovede pozorovanej u pacientov s rýchlou virologickou odpoveďou v 4. týždni v štúdii NV17317 (pozri tabuľku 9).

V štúdii NV17317 všetci pacienti infikovaní vírusovým genotypom 2 alebo 3 dostávali peginterferón alfa‑2a 180 μg subkutánne raz týždenne a Copegus v dávke 800 mg a boli randomizovaní na liečbu počas 16 alebo 24 týždňov. Celková liečba počas 16 týždňov viedla k nižšej trvalej virologickej odpovedi (65 %) než liečba počas 24 týždňov (76 %) (p < 0,0001).

Trvalá virologická odpoveď dosiahnutá po 16 týždňoch liečby a po 24 týždňoch liečby sa sledovala retrospektívnou analýzou podskupín pacientov, ktorí boli HCV RNA negatívni v 4. týždni a mali iniciálne LVL (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9 Trvalá virologická odpoveď celková a na základe rýchlej virologickej odpovede v 4. týždni pre genotyp 2 alebo 3 po kombinovanej liečbe liekom Copegus s peginterferónom alfa‑2a u HCV pacientov
Štúdia NV17317
	Copegus 800 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg 16 týždňov	Copegus 800 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg 24 týždňov	Rozdiel v liečbe 95 %CI	p‑hodnota
Genotyp 2 alebo 3	65 % (443/679)	76 % (478/630)	-10,6 % [-15,5 %; -0,06 %]	p<0,0001
Genotyp 2 alebo 3 s RVR Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295)	90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260)	-8,2 % [-12,8 %; -3,7 %] -5,4 % [-12 %; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 %; -3,6 %]	p=0,0006 p=0,11 p=0,002

Nízka vírusová záťaž = iniciálne ≤ 800 000 IU/ml; Vysoká vírusová záťaž = iniciálne > 800 000 IU/ml, RVR = rýchla vírusová odpoveď (HCV RNA negativita) v 4. týždni.

V súčasnosti nie je jasné, či vyššia dávka lieku Copegus (napr. 1 000/2 000 mg/deň podľa telesnej hmotnosti) vedie k vyššej trvalej virologickej odpovedi (SVR) než dávka 800 mg/deň, keď je liečba skrátená na 16 týždňov.

Údaje naznačujú, že skrátenie liečby na 16 týždňov sa môže spájať so zvýšeným rizikom relapsu (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10 Relaps virologickej odpovede po ukončení liečby u pacientov s genotypom 2 alebo 3 s rýchlou virologickou odpoveďou
	Štúdia NV17317
	Copegus 800 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg 16 týždňov	Copegus 800 mg & peginterferón alfa‑2a 180 µg 24 týždňov	Rozdiel v liečbe 95 %CI	p‑hodnota
Genotyp 2 alebo 3 RVR Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284)	6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245)	9,3 % [5,2 %; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %]	p<0,0001 p=0,04 p=0,0002

Pacienti s chronickou hepatitídou C, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu

V štúdii MV17150 boli pacienti, ktorí neodpovedali na predchádzajú liečbu pegylovaným interferónom alfa‑2b a ribavirínom, randomizovaní do štyroch rôznych liečebných skupín:

• peginterferón alfa‑2a 360 µg/týždeň počas 12 týždňov a následne 180 µg/týždeň počas ďalších 60 týždňov;

• peginterferón alfa‑2a 360 µg/týždeň počas 12 týždňov a následne 180 µg/týždeň počas ďalších 36 týždňov;

• peginterferónom alfa‑2a 180 µg/týždeň počas 72 týždňov;

• peginterferónom alfa‑2a 180 µg/týždeň počas 48 týždňov.

Všetci pacienti užívali Copegus (1 000 mg/deň alebo 1 200 mg/deň) v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a. Všetky liečebné skupiny boli následne sledované počas 24‑týždňového obdobia bez liečby.

Na základe viacnásobnej regresnej analýzy a súhrnnej skupinovej analýzy hodnotiacej vplyv dĺžky trvania liečby a podávania indukčnej dávky sa jednoznačne stanovilo, že liečba v trvaní 72 týždňov je primárnym faktorom dosiahnutia trvalej virologickej odpovede. Rozdiely v trvalej virologickej odpovedi (SVR) podmienené dĺžkou trvania liečby, demografickými ukazovateľmi a najlepšími odpoveďami na predchádzajúcu liečbu sú uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Virologická odpoveď v 12. týždni (VR) a trvalá virologická odpoveď (SVR) u pacientov –non responderov na predchádzajúcu liečbu kombináciou peginterferónu alfa‑2b a ribavirínu, ktorí odpovedali v 12. týždni na liečbu s kombináciou lieku Copegus a peginterferónu alfa‑2a

	Copegus 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 360/180 alebo 180 g 72 alebo 48 týždňov (N = 942) pacienti s VR v týždni 12 a (N = 876)	Copegus 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 360/180 alebo 180 g 72 týždňov (N = 473) SVR u pacientov s VR v týždni 12 b (N = 100)	Copegus 1 000/1 200 mg & peginterferón alfa‑2a 360/180 alebo 180 g 48 týždňov (N = 469) SVR u pacientov s VR v týždni 12 b (N = 57)
Celková trvalá odpoveď Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686)	57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63)	35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34)
Genotyp 1/4 Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663)	55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58)	35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26)
Genotyp 2/3 Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	58 % (15/26) (2/5) (11/19)	(4/5) — (3/4)	(3/10) (1/2) (1/7)
Prítomnosť cirhózy Cirhóza Neprítomnosť cirhózy	8 % (19/239) 22 % (137/633)	(6/13) 59 % (51/87)	(3/6) 34 (17/50)
Najlepšia odpoveď počas predchádzajúcej liečby Pokles HCV RNA o  2 log10 Pokles HCV RNA o < 2 log10 Chýbanie najlepšej odpovede	28 % (34/121) 12 (39/323) 19 % (84/432)	68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53)	(6/12) (5/14) 29 % (9/31)

Vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml, nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml.

a Pacienti, ktorí dosiahli potlačenie aktivity vírusu v 12. týždni (nezistiteľná HCV RNA definovaná ako < 50 IU/ml) boli považovaní za pacientov s dosiahnutou virologickou odpoveďou v 12. týždni. Pacienti, ktorým chýbali výsledky HCV RNA v 12. týždni boli vylúčení z analýzy.

b Pacienti, ktorí dosiahli potlačenie aktivity vírusu v 12. týždni, ale chýbali im výsledky HCV RNA na konci sledovania boli považovaní za pacientov neodpovedajúcich na liečbu.

V štúdii HALT‑C boli pacienti s chronickou hepatitídou C a pokročilou fibrózou alebo cirhózou, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu interferónom alfa alebo pegylovaným interferónom alfa v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom, liečení peginterferónom alfa‑2a180 µg/týždeň a liekom Copegus 1 000/1 200 mg denne. Pacienti, ktorí po 20 týždňoch liečby dosiahli nedetegovateľné hladiny HCV RNA, pokračovali v kombinovanej liečbe peginterferónom alfa‑2a a liekom Copegus trvajúcej celkovo 48 týždňov a po ukončení liečby boli sledovaní 24 týždňov. Pravdepodobnosť trvalej virologickej odpovede sa líšila v závislosti od predchádzajúceho režimu liečby (pozri tabuľku 12).

Tabuľka 12: Trvalá virologická odpoveď v štúdii HALT‑C uvedená podľa predchádzajúcej schémy liečby u pacientov, ktorí na ňu neodpovedali

Predchádzajúca liečba	Copegus 1 000/1 200 mg a peginterferón alfa‑2a 180 µg počas 48 týždňov
Interferón	27 % (70/255)
Pegylovaný interferón	34 % (13/38)
Interferón a ribavirín	13 % (90/692)
Pegylovaný interferón a ribavirín	11 % (7/61)

HCV pacienti s normálnymi hladinami ALT

V štúdii NR16071 sa HCV pacienti s normálnymi hladinami ALT randomizovali na podávanie dávky peginterferónu alfa‑2a 180 µg/týždeň počas 24 alebo 48 týždňov v kombinácii s dávkou lieku Copegus 800 mg/deň. Po uvedenej liečbe nasledovalo 24‑týždňové obdobie sledovania pacientov bez liečby alebo zaradenie do kontrolnej neliečenej skupiny počas 72 týždňov. SVR zistené v tejto štúdii v ramenách s liečbou boli podobné ako v korešpondujúcich liečebných ramenách v štúdii NV15942.

Deti a dospievajúci

V riešiteľom sponzorovanej klinickej štúdii CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65 detí a dospievajúcich (vo veku 6 ‑ 18 rokov) s chronickou HCV infekciou bolo liečených peginterferónom alfa‑2a 100 μg/m²s.c. raz týždenne a liekom Copegus 15 mg/kg/deň 24 týždňov (genotypy 2 a 3) alebo 48 týždňov (všetky ostatné genotypy). Predbežné a obmedzené údaje o bezpečnosti neukázali žiadny evidentný odklon od známeho profilu bezpečnosti pri kombinovanej liečbe u dospelých pacientov s chronickou HCV infekciou, ale, dôležité je, že nebol hlásený potenciálny vplyv na rast. Výsledky účinnosti boli podobné výsledkom hlásených u dospelých.

Pacienti so súbežnou infekciou HIV‑HCV

Virologické odpovede u pacientov, ktorí boli liečení liekom Copegus a peginterferónom alfa‑2a v kombinácii v závislosti od genotypu a vírusovej záťaže pred liečbou u pacientov so súbežnou infekciou HIV‑HCV sú zhrnuté nižšie v tabuľke 13.

Tabuľka 13 Trvalá virologická odpoveď podľa genotypu a vírusovej záťaže pred liečbou po kombinovanej liečbe liekom Copegus s peginterferónom alfa‑2a u pacientov so súbežnou infekciou HIV‑HCV
	Štúdia NR15961
	interferón alfa‑2a 3 MIU + Copegus 800 mg 48 týždňov	peginterferón alfa‑2a 180 µg + placebo 48 týždňov	peginterferón alfa‑2a 180 µg + Copegus 800 mg 48 týždňov
Všetci pacienti	12 % (33/285)*	20 % (58/286)*	40 % (116/289)*
Genotyp 1 Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129)	14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130)	29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130)
Genotyp 2-3 Nízka vírusová záťaž Vysoká vírusová záťaž	20 % (18/89) 27 % (8/30) 17 % (10/59)	36 % (32/90) 38 % (9/24) 35 % (23/66)	62 % (59/95) 61 % (17/28) 63 % (42/67)

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU ml; Vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml

* peginterferón alfa‑2a 180 g + Copegus 800 mg oproti interferón alfa‑2a 3 MIU + Copegus 800 mg: Miera pravdepodobnosti (95 % CI) = 5,40 (3,42 až 8,54), p‑hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test) = < 0,0001

* peginterferón alfa‑2a 180 g + Copegus 800 mg oproti peginterferón alfa‑2a 180 μg: Miera pravdepodobnosti (95 % CI)=2,89 (1,93 až 4,32), p‑hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)= < 0,0001

* interferón alfa‑2a 3 MIU+ Copegus 800 mg oproti peginterferón alfa‑2a 180 μg: Miera pravdepodobnosti (95 % CI)=0,53 (0,33 až 0,85), p‑hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)= < 0,0084

Nasledujúca štúdia (NV18209) u pacientov so súbežnou infekciou HCV genotypu 1 a HIV porovnávala liečbu peginterferónom alfa‑2a 180 µg týždenne a dávkou lieku Copegus buď 800 mg, alebo 1 000 mg (< 75 kg telesnej hmotnosti)/1 200 mg (³ 75 kg telesnej hmotnosti) denne počas 48 týždňov. Štúdia nebola dizajnovaná na preukázanie účinnosti. Bezpečnostné profily u obidvoch skupín s liekom Copegus boli konzistentné so známym bezpečnostným profilom pri kombinovanej liečbe peginterferónom alfa‑2a plus Copegus a nepoukazujú na žiadne relevantné rozdiely, okrem mierneho nárastu výskytu anémie v skupine s vysokou dávkou lieku Copegus.

Ribavirín v kombinácii s interferónom alfa-2a

V klinických štúdiách sa porovnávala terapeutická účinnosť interferónu alfa‑2a podávaného samostatne alebo v kombinácii s perorálne podávaným ribavirínom u predtým neliečených pacientov a u pacientov s relapsom ochorenia, u ktorých bola virologicky, biochemicky a histologicky potvrdená chronická hepatitída C. Šesť mesiacov po skončení liečby sa hodnotila dlhodobá biochemická a virologická odpoveď ako aj zlepšenie histologického nálezu.

U pacientov s recidívou ochorenia (M23136; N = 99) sa pozorovalo štatisticky významné 10‑násobné zvýšenie výskytu trvalej virologickej a biochemickej odpovede na liečbu (zo 4 % na 43 %; p < 0,01). Priaznivý profil kombinovanej liečby sa taktiež premietol do odpovede na liečbu aj pri hodnotení podľa genotypu HCV alebo východiskovej vírusovej záťaže. Výskyt trvalej odpovede na liečbu u pacientovs HCV genotypom 1 a HCV genotypom non-1 bol 28 % oproti 0% resp. 58 % oproti 8 % v skupine s kombinovanou liečbou oproti skupine s monoterapiou interferónom. V skupine pacientov s kombinovanou liečbou sa navyše zistilo zlepšenie histologického nálezu. V malej publikovanej štúdii skúmajúcej predtým neliečených pacientov (N = 40) sa zistili podobné, priaznivé výsledky (monoterapia oproti kombinovanej liečbe: 6 % oproti 48 %, p < 0,04) pri kombinácii interferónu alfa‑2a (3 milióny IU 3x týždenne) s ribavirínom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ribavirín sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní jednorazovej dávky lieku Copegus (stredná hodnota T_max = 1 ‑ 2 hodiny). Priemerný polčas terminálnej fázy ribavirínu po podaní jednorazových dávok lieku Copegus sa pohybuje od 140 do 160 hodín. Údaje z literatúry naznačujú, že absorpcia ribavirínu je extenzívna, pričom približne 10 % z rádioaktívne značenej dávky sa vylúči stolicou. Avšak absolútna biologická dostupnosť je približne 45 ‑ 65 %, čo pravdepodobne súvisí s metabolizmom pri prvom prechode pečeňou. Po podaní jednorazových dávok ribavirínu v rozmedzí od 200 do 1 200 mg sa pozoroval približne lineárny vzťah medzi veľkosťou dávky a hodnotou AUC_tf. Priemerná hodnota klírensu ribavirínu po po perorálnom podaní jednorazových 600 mg dávok lieku Copegus sa pohybovala od 22 do 29 l/hod. Po podaní lieku Copegus sa zistil distribučný objem približne 4 500 litrov. Ribavirín sa neviaže na plazmatické bielkoviny.

Ribavirín vykazuje vysokú interindividuálnu aj intraindividuálnu farmakokinetickú variabilitu po podaní jednorazových perorálnych dávok lieku Copegus (intraindividuálna variabilita  25 % pre hodnoty AUC a C_max), čo môže byť dôsledkom výrazného metabolizmu pri prvom prechode pečeňou a prenosu látky v cirkulácii a mimo nej.

Transport ribavirínu mimo plazmy sa najviac skúmal v červených krvinkách. Tento prenos je sprostredkovaný predovšetkým rovnovážnym prenášačom nukleozidov typu e_s. Tento druh prenášača sa nachádza prakticky na všetkých druhoch buniek a môže byť zodpovedný za vysoký distribučný objem ribavirínu. Pomer koncentrácie ribavirínu v celej krvi : plazme je približne 60:1, pričom nadbytok ribavirínu v celej krvi existuje vo forme ribavirínových nukleotidov sekvestrovaných v erytrocytoch.

Ribavirín sa metabolizuje dvomi spôsobmi: 1) reverzibilnou fosforyláciou a 2) degradáciou zahŕňajúcou deribozyláciu a hydrolýzu amidu, ktorá vedie k vzniku triazolového metabolitu kyseliny karboxylovej. Ribavirín, obidva jeho triazolové karboxamidy aj metabolity kyseliny triazol karboxylovej sa vylučujú obličkami.

Na základe údajov v literatúre sa ribavirín po opakovanom podávaní výrazne hromadí v plazme, pričom hodnota AUC_{12 hod}je 6x vyššia ako po podaní jednorazovej dávky. Po perorálnom podávaní ribavirínu v dávke 600 mg dvakrát denne sa dosiahne rovnovážny stav približne o 4 týždne, pričom jeho priemerné plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 2 200 ng/ml. Po ukončení podávania ribavirínu bol polčas približne 300 hodín, čo pravdepodobne odráža pomalú elimináciu látky z priestoru mimo plazmy.

Vplyv potravy:Biologická dostupnosť jednorazovej perorálnej 600 mg dávky lieku Copegus sa zvýšila po súbežnom podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov. Parametre expozície ribavirínu AUC_{(0-192 hod)}sa zvýšili o 42 % a C_maxo 66 % po užití lieku Copegus s raňajkami s vysokým obsahom tukov v porovnaní s jeho užitím nalačno. Klinický význam výsledkov tejto štúdie skúmajúcej podanie jednorazovej dávky nie je známy. Expozícia ribavirínu po jeho opakovanom podaní s jedlom u pacientov užívajúcich peginterferón alfa‑2a v kombinácii s liekom Copegus bola porovnateľná ako u pacientov užívajúcich interferón alfa‑2b v kombinácii s ribavirínom. Kvôli dosiahnutiu optimálnych plazmatických koncentrácií ribavirínu sa odporúča užívať ribavirín spolu s jedlom.

Funkcia obličiek: Zdanlivý klírens ribavirínu je znížený u pacientov s klírensom kreatinínu ≤ 50 ml/min, vrátane pacientov s ESRD na chronickej hemodialýze, predstavujúci približne 30 % hodnoty zistenej u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Na základe malej štúdie u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 50 ml/min), ktorí dostávali redukované denné dávky 600 mg a 400 mg lieku Copegus, bola zistená o 20 % až 30 % vyššia plazmatická expozícia ribavirínu (AUC) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 80 ml/min), ktorí užívali štandardné dávky lieku Copegus. U pacientov s ESRD na chronickej hemodialýze, ktorí užívali 200 mg denné dávky lieku Copegus, sa zistilo, že mali priemernú expozíciu ribavirínu (AUC) približne o 20 % nižšiu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek užívajúcich štandardnú 1 000/1 200 mg dennú dávku lieku Copegus. Ribavirín je z plazmy odstraňovaný hemodialýzou s extrakčným pomerom približne 50 %, ale vzhľadom na veľký distribučný objem ribavirínu, nie je značné množstvo ribavirínu účinne odstránené z tela hemodialýzou. Zvýšený výskyt nežiaducich reakcií bol pozorovaný u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených dávkami hodnotenými v tejto štúdii.

Na základe farmakokinetického modelovania a simulácie sa u pacientov s významnou poruchou funkcie obličiek odporúčajú úpravy dávky (pozri časť 4.2). Predpokladá sa, že tieto upravené dávky poskytnú plazmatickú expozíciu ribavirínu porovnateľnú s expozíciou dosiahnutou u pacientov s normálnou funkciou obličiek užívajúcich štandardnú dávku lieku Copegus. Väčšina odporúčaných dávok bola odvodená na základe farmakokinetického modelovania a simulácie a nebola sledovaná v klinických skúšaniach.

Funkcia pečene:Farmakokinetika ribavirínu po podaní jednorazovej dávky pacientom s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie A, B alebo C) je podobná ako u normálnej kontrolnej skupiny.

Použitie u starších pacientov nad 65 rokov:U starších jedincov sa nevykonali žiadne špecifické štúdie farmakokinetiky ribavirínu. V publikovanej populačnej farmakokinetickej štúdii nebol vek kľúčovým faktorom v kinetike ribavirínu; funkcia obličiek je určujúcim faktorom.

Pacienti mladší ako 18 rokov: Prečítajte si SPC liekov, ktoré sú indikované v kombinácii s liekom Copegus pre túto skupinu pacientov. U pacientov mladších ako 18 rokov sa nevykonala farmakokinetická analýza lieku Copegus.

Populačná farmakokinetika:Na základe hodnôt koncentrácie plazmy získaných z piatich klinických štúdií sa urobila analýza populačnej farmakokinetiky. Hoci v modeli klírensu sa telesná hmotnosť a rasa zistili ako štatisticky významné kovarianty, len vplyv telesnej hmotnosti sa prejavil ako klinicky významný. Klírens sa zvyšoval ako funkcia telesnej hmotnosti a predpokladalo sa, že bude kolísať od 17,7 do 24,8 l/hod. v rozsahu hmotností 44 až 155 kg. Klírens kreatinínu (do 34 ml/min) nemal vplyv na klírens ribavirínu.

Prestup do semennej tekutiny: Skúmal sa prestup ribavirínu do semennej tekutiny. Koncentrácia ribavirínu v semennej tekutine je približne dvojnásobne vyššia v porovnaní so sérom. Po pohlavnom styku s liečeným pacientom sa však u partnerky systémová expozícia ribavirínu odhaduje a zostáva veľmi obmedzená v porovnaní s liečebnou koncentráciou ribavirínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U všetkých zvieracích druhov, u ktorých sa vykonali primerané štúdie, sa zistilo, že ribavirín je embryotoxický a/alebo teratogénny už pri dávkach podstatne nižších, ako sú odporučené dávky pre ľudí. V týchto štúdiách sa pozorovali malformácie lebky, podnebia, oka, čeľuste, končatín, kostry a gastrointestinálneho traktu. Výskyt a závažnosť teratogénnych účinkov sa zvyšovali s veľkosťou dávky ribavirínu. Prežívanie plodov a potomstva je znížené.

V štúdiách na zvieratách (psy a opice) boli erytrocyty primárnym cieľom toxicity ribavirínu. Anémia sa objavuje skoro po začatí liečby, avšak rýchlo ustupuje po jej ukončení. Hypoplastická anémia sa pozorovala len u potkanov dostávajúcich vysokú dávku 160 mg/kg denne v rámci subchronickej štúdie.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní ribavirínu hlodavcom a psom a prechodne u opíc po podávaní ribavirínu v subchronickej štúdii sa konštantne pozoroval znížený počet leukocytov a/alebo lymfocytov. V toxikologických štúdiách skúmajúcich opakované podávanie ribavirínu potkanom sa zistil úbytok lymfatického tkaniva v týmuse a/alebo úbytok týmus-dependentných oblastí v slezine (periarteriolárne lymfoidné plášte, biela dreň) a mezenteriálnych lymfatických uzlín. Po opakovanom podávaní ribavirínu psom sa zistilo zvýšenie dilatácie/nekrózy krýpt v sliznici dvanástnika ako aj chronický zápal tenkého čreva a erózia v ileu.

V štúdiách s opakovaným podávaním ribavirínu myšiam, v ktorých sa skúmali účinky tejto látky na semenníky a spermie, sa zistili poruchy spermií už pri dávkach podstatne nižších, ako sú terapeutické dávky u ľudí. Po zastavení liečby došlo k úplnému vymiznutiu známok testikulárnej toxicity v priebehu jedného až dvoch cyklov spermatogenézy.

V genotoxických štúdiách sa potvrdilo, že ribavirín má určitú genotoxickú aktivitu. Ribavirín vykazoval aktivitu v teste transformácie in vitro. Genotoxická aktivita sa pozorovala in vivov teste s myšacím mikronukleolom. Test dominantnej letality u potkanov bol negatívny, čo naznačuje, že mutácie vzniknuté u potkanov neboli prenesené mužskými gamétami. Ribavirín je potenciálnym karcinogénom u ľudí.

Podanie ribavirínu v kombinácii s peginterferónom alfa‑2a neviedlo k žiadnym neočakávaným toxickým prejavom u opíc. Hlavnou zmenou súvisiacou s liečbou bola reverzibilná, mierna až stredne ťažká anémia, ktorej závažnosť bola väčšia ako pri monoterapii ľubovoľnou z oboch látok.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Predželatínovaný kukuričný škrob

Sodná soľ karboxylmetylškrobu (typ A)

Mikrokryštalická celulóza

Kukuričný škrob

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Hydroxypropylmetylcelulóza

Mastenec

Oxid titaničitý (E171)

Žltý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Vodná disperzia etylcelulózy

Triacetín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Copegus sa dodáva vo fľašiach z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) s bezpečnostným uzáverom so závitom z polypropylénu s detskou poistkou, s obsahom 28, 42, 112 alebo 168 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Slovensko, s.r.o.

Cintorínska 3/A

811 08 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0238/04-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 06. augusta 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 06. augusta 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2015