Príloha č.3 k notifikácii zmeny v registrácii, ev.č. 2108/06238

Písomná informácia pre používateľov

Informácia pre použitie, čítajte pozorne!

C A V I N T O N ^

(vinpocetinum)

tablety

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko

Zloženie lieku

Liečivo: 1 tableta obsahuje vinpocetinum (vinpocetín) 5 mg.

Pomocné látky:koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát, mastenec, kukuricový škrob, monohydrát laktózy.

Farmakoterapeutická skupina

Psychostimulans, nootropikum

Charakteristika

CAVINTON zlepšuje prekrvenie mozgu a látkovú premenu v mozgovom tkanive.

Indikácie

CAVINTON sa používa predovšetkým pri poruchách prekrvenia mozgového tkaniva. Jedná sa napr. o poruchy pamäti, reči alebo hybnosti vyvolané nedostatočným prekrvením mozgu, o krátkodobé príhody nedokrvenia mozgu alebo stavy po rôznych poruchách mozgového prekrvenia, o aterosklerózu mozgových ciev. Ďalej sa tiež používa u žien s ťažkosťami v prechode (návaly horúčavy, potenie, bolesti hlavy, závraty, a pod.).

V očnom lekárstve sa používa pri poruchách ciev sietnice pri cukrovke, vysokom krvnom tlaku, uzávere sietnicovej cievy alebo pri kŕčoch sietnicových ciev, tiež pri zelenom zákale, pokiaľ ho spôsobil uzáver cievy.

V ušnom a nosovom lekárstve sa používa pri poruchách sluchu, závratoch a tinite, pokiaľ sú vyvolané nedostatočným prekrvením.

Kontraindikácie

CAVINTON sa nesmie používať pri precitlivenosti na liečivo alebo pomocné látky, ďalej v tehotenstve a v období dojčenia.

Nie je určený na podávanie deťom.

Nežiaduce účinky

CAVINTON sa zvyčajne dobre znáša, môže však niekedy vyvolať prechodný pokles krvného tlaku, pocit slabosti, závrat, bolesti hlavy, zrýchlenie pulzu, začervenanie, búšenie srdca. Môžu sa objaviť zažívacie ťažkosti (nevoľnosť, pálenie záhy, sucho v ústach), vzácne aj poruchy spánku (ospalosť alebo nespavosť), prípadne kožné vyrážky.

Prípadný výskyt nežiaducich účinkov alebo iných nezvyčajných reakcií oznámte ošetrujúcemu lekárovi.

Liekové interakcie

Účinky lieku CAVINTON a účinky iných súbežne užívaných liekov sa môžu vzájomne ovplyvňovať. Vášho lekára by ste preto mali informovať o všetkých liekoch, ktoré v súčasnej dobe užívate alebo ktoré začnete užívať, a to na lekársky predpis a aj bez neho. Ak Vám ďalší lekár bude predpisovať alebo odporúčať nejaký ďalší liek, informuje ho, že už užívate CAVINTON. Skôr, ako začnete súčasne s užívaním lieku CAVINTON užívať nejaký voľno predajný liek, poraďte sa so svojím ošetrujúcim lekárom.

Aj keď neboli dosiaľ popísané významné interakcie lieku CAVINTON s inými liekmi, predpokladá sa, že môže zosilniť účinky liečiv, ktoré rozširujú cievy alebo znižujú krvný tlak.

Dávkovanie a spôsob podávania

Ak lekár neurčil inak, používa sa v uvedených indikáciách trikrát denne 5 – 10 mg (1 až 2 tablety). Tablety sa užívajú vždy po jedle. Liečba býva spravidla dlhodobá. Jej trvanie a presné dávkovanie určuje lekár.

Upozornenie

V prípade predĺženia QT intervalu alebo súbežného používania liekov, ktoré predlžujú QT interval, sa odporúča kontrola EKG.

V prípade neznášanlivosti laktózy treba zvážiť obsah laktózy v lieku: každá tableta obsahuje 83 mg laktózy.

Varovanie

Liek sa nesmie používať po uplynutí dátumu použiteľnosti vyznačenom na obale.

Uchovávanie

Pri teplote 15-25 °C, chráňte pred svetlom.

Uchovávajte mimo dosahu detí!

Balenie

50 tabliet

Dátum poslednej revízie

September 2008

Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev.č. 2108/06238

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

CAVINTON

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 tableta obsahuje vinpocetinum 5 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

tableta

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CAVINTON je indikovaný na liečbu následkov cirkulačných porúch centrálneho nervového systému.

Používa sa na liečbu psychických a neurologických príznakov obehových porúch CNS (poruchy pamäti, afázia, apraxia, motorické poruchy, závraty, bolesti hlavy, atď.) Je indikovaný pri všetkých formách akútnej a chronickej insuficiencie mozgových ciev, ako napr. pri tranzitórnych ischemických príhodách, prechodných ischemických neurologických poruchách, progresívnom ikte, kompletnom ikte, pri postapoplektických stavoch, pri multiinfarktovej demencii, pri cerebrálnej artérioskleróze, pri posttraumatických stavoch, hypertenznej encefalopatii, vertebrobazilárnej insuficiencii, a.i.

V oftalmológii sa môže použiť na liečbu vaskulárnych porúch chorioidey a sietnice vyvolaných artériosklerózou alebo cievnym spazmom, na liečbu degenerácie makuly a sekundárneho glaukómu vyvolaného parciálnymi trombózami a cievnymi uzávermi.

V otológii je indikovaný na liečbu porúch sluchu vaskulárneho alebo toxického (iatrogénneho) pôvodu, senzorineurálnej straty sluchu, závratov labyrintového pôvodu vrátane Meniérovej choroby a tinnitu.

V gynekológii sa používa u žien s ťažkosťami v klimaktériu (návaly horúčavy, potenie, bolesti hlavy, závraty, a pod.)

Liek je určený pre dospelých a mladistvých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Zvyčajné dávkovanie je trikrát denne 1-2 tablety, t.j. denná dávka je 15-30 mg. Tablety sa užívajú po jedle.

Terapeutický účinok lieku sa zvyčajne dostaví o týždeň, maximálny terapeutický účinok však možno očakávať o 3 mesiace, pričom výraznejšie zlepšenie klinického stavu možno pozorovať po 6-12 mesiacoch liečby.

Nie je dostatok údajov v súvislosti s používaním u detí a dojčiat. Farmakokinetické štúdie ukázali, že kinetika vinpocetínu sa nelíši u starších a mladých ľudí, dobre sa absorbuje a nedochádza ku kumulácii, možno ho podávať vo zvyčajných dávkach aj pri ochoreniach pečene a obličiek, dokonca aj keď sa jedná o dlhodobú liečbu. Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s renálnym alebo hepatálnym ochorením.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na vinpocetín alebo iné zložky lieku. Gravidita, laktácia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nie je dostatok skúseností s používaním u detí.

V prípade predĺženia QT intervalu alebo súčasného používania liekov, ktoré predlžujú QT interval, sa odporúča kontrola EKG.

V prípade intolerancie laktózy treba zvážiť obsah laktózy v lieku: každá tableta obsahuje 140 mg laktózy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie vinpocetínu s inými liečivami dosiaľ nie sú známe. Predpokladá sa, že by mohol vzácne zosilňovať účinky liekov, ktoré rozširujú cievy alebo znižujú krvný tlak.

Dosiaľ sa nepozorovali interakcie vinpocetínu s týmito súbežne podávanými liekmi: beta-blokátory (napr. chloranolol, pindolol), digoxín, acenokumarol, glibenklamid, imipramín, klopamid, alfa-metyldopa, hydrochlorotiazid. Iba vo výnimočných a ojedinelých prípadoch bolo popísané zosilnenie hypotenzného účinku alfa-metyldopy vinpocetínom.

4.6 Gravidita a laktácia

Používanie vinpocetínu počas gravidity a laktácie je kontraindikované.

Gravidita: Vinpocetín prechádza placentárnou bariérou; v placente a v plode však dosahuje nižšie koncentrácie ako v krvi matky. Nepozorovali sa žiadne teratogénne účinky. Po vysokých dávkach u zvierat nastalo v niekoľkých prípadoch placentárne krvácanie a abortus, pravdepodobne ako výsledok zvýšeného prekrvenia placenty.

Laktácia: U ľudí sa vinpocetín vylučuje do materského mlieka. Koncentrácia rádioaktívne označeného vinpocetínu je 10krát vyššia v materskom mlieku ako v krvi matky. Mliekom sa v priebehu 1 hodiny vylúči 0,25% dávky podanej matke. Nakoľko sa vylučuje do materského mlieka a spoľahlivé údaje o jeho účinkoch na dojčatá nemáme k dispozícii, dojčiacim matkám sa nesmie liek podávať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok vinpocetínu na tieto schopnosti sa nesledoval.

4.8 Nežiaduce účinky

Srdcové (0,1%): depresia ST intervalu, predĺženie QT intervalu, tachykardia a extrasystoly. Ich spojitosť s liečbou vinpocetínom je neistá vzhľadom na ich spontánny výskyt.

Cievne (0,8%): zmeny, hlavne pokles krvného tlaku, začervenanie.

CNS (0,9%): poruchy spánku (insomnia, somnolencia), závraty, bolesť hlavy, slabosť – môžu sa vyskytnúť, ale môžu byť aj symptómami základnej choroby.

Zažívacie (0,6%): nevoľnosť, pyróza, sucho v ústach.

Alergické kožné reakcie sa vyskytujú v 0,2%.

4.9 Predávkovanie

Na základe literárnych údajov je bezpečné aj dlhodobé podávanie 60 mg vinpocetínu denne. Žiaden významný nežiaduci účinok nebol popísaný ani po jednorazovom podaní 10násobku dávky používanej v klinickej praxi (360 mg p.o.).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC skupina: N06BX18

Farmakoterapeutická skupina: psychostimulans, nootropikum

Mechanizmus účinku

Vinpocetín zlepšuje metabolizmus mozgu, zvyšuje spotrebu a utilizáciu glukózy a kyslíka mozgovým tkanivom, zlepšuje transport glukózy cez hematoencefalickú bariéru, zlepšuje toleranciu mozgových buniek voči hypoxii, presúva metabolizmus glukózy na energeticky výhodnejší aeróbny pochod. Zvyšuje koncentráciu ATP a pomer ATP/AMP v mozgu, zvyšuje koncentrácie cAMP a cGMP inhibíciou izoenzýmov fosfodiesteráz v rôznych tkanivách. Vinpocetín inhibuje Ca⁺⁺ kalmodulín-dependentný izoenzým cGMP-fosfodiesterázy, čo by mohlo zodpovedať za jeho selektívny účinok. Má inhibičný účinok na obsah Na⁺závislý od koncentrácie. Zreteľné blokovanie Na⁺kanálov sa môže zúčastňovať na neuroprotektívnych a antikonvulzívnych účinkoch liečiva. Vinpocetín zvyšuje cerebrálny metabolizmus noradrenalínu a serotonínu; stimuluje ascendentný noradrenergný systém, vykazuje antioxidačnú aktivitu; čo ukazuje na vinpocetín ako na cerebroprotektívnu zlúčeninu.

Vinpocetín zreteľne zlepšuje cerebrálnu mikrocirkuláciu; inhibuje agregáciu trombocytov, znižuje patologicky zvýšenú viskozitu krvi, zvyšuje deformabilitu erytrocytov a u erytocytov inhibuje príjem adenozínu (táto látka je jedným z najdôležitejších regulátorov krvného prietoku); zvyšuje transport kyslíka do mozgového tkaniva redukciou kyslíkovej afinity erytrocytov.

Vinpocetín selektívne a intenzívne zvyšuje krvný prietok mozgom a cerebrálnu frakciu srdcového výdaja; znižuje cerebrálnu vaskulárnu rezistenciu bez ovplyvnenia systémovej cirkulácie (krvný tlak, srdcový výdaj, frekvencia srdca, periférna rezistencia); nevyvoláva „steal-effect“, naopak prednostne zlepšuje prísun krvi do poškodenej oblasti, kým cirkulácia v intaktnej oblasti zostáva nezmenená (inverzný „steal-effect“); ďalej zvyšuje vazodilatáciu vyvolanú hypoxiou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia, distribúcia a eliminácia vinpocetínu a jeho hlavného metabolitu, kyseliny apovinkamínovej, sa skúmala za použitia početných metód na potkanoch, psoch a ľuďoch.

U potkanov sa vinpocetín dobre absorbuje po intraperitoneálnom alebo perorálnom podaní a z cirkulácie sa vylučuje relatívne rýchlo (v priebehu 48 hodín). 1 hodinu po perorálnom podaní sa dosiahne vrcholová koncentrácia. Po absorpcii vinpocetínu nasleduje rýchla distribúcia do tkanív, pričom na konci prvého 48-hodinového obdobia sa detekovateľné množstvá tríciom označeného vinpocetínu zistili len v obličke a pečeni. Počas 24 hodín po perorálnom a intraperitoneálnom podaní sa zistila výrazne nižšia rádioaktivita po perorálnom podaní (4 % versus 20 %) spôsobená rozdielnou rýchlosťou absorpcie. Rádioaktivita sa týkala skoro výlučne iba plazmatických bielkovín. U potkanov sa vinpocetín pred vylúčením z organizmu dobre a úplne metabolizuje, pričom sa močom vylúči iba malé množstvo nezmenenej látky. Hlavným metabolitom, ktorý sa vylučuje močom, je kyselina apovinkamínová, ktorú produkujú plazmatické esterázy a predstavuje asi 75 % celkovej rádioaktivity nameranej v moči.

V žlči možno zistiť niekoľko ďalších metabolitov (hydroxyvinpocetín, hydroxyapovinkamínová kyselina, dihydroxy-vinpocetín-glycinát a ich konjugáty s glukuronidmi a/alebo sulfátmi).

Kyselina apovinkamínová, hlavný metabolit u potkanov aj ľudí, vykazuje určitú farmakologickú aktivitu (periférnu vazodilatáciu). Vinpocetín sa metabolizuje hlavne v pečeni, ale v plazme potkanov je možná aj ester-hydrolýza.

U potkanov je vylučovanie vinpocetínu relatívne pomalé, pričom sa vinpocetín vylučuje hlavne stolicou. Zistilo sa, že väčšina fekálnej rádioaktivity pochádza zo žlče, a bola dokázaná prítomnosť enterohepatálneho obehu u potkanov s fistulou žlčovodu. Zistilo sa, že u ľudí sa vinpocetín vylučuje oveľa rýchlejšie ako u potkanov, a hlavne močom. U psov je biologická dostupnosť vinpocetínu 21,5±19,3 % a polčas vylučovania po intravenóznom podaní 8,9±2,87 hodín.

Na základe štúdií u ľudí sa zistilo, že vinpocetín sa ľahko absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vinpocetínu je 6,7 %, ktorá je určovaná prvostupňovým metabolizmom.

Vinpocetín prechádza placentou a u potkanov v laktácii sa vylučuje do mlieka. Rozdiely medzi publikovanými údajmi týkajúce sa pomeru transferovaného alebo vylúčeného množstva mohli vzniknúť odlišnou citlivosťou použitých testov alebo z dôvodu rozdielneho času meraní.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Väčšina štúdií toxicity vinpocetínu sa vykonala na začiatku 70. rokov. Zvyčajne tieto štúdie majú niektoré nedostatky, čo sa týka súčasných toxikologických požiadaviek a SLP, ale pritom poskytujú dostatočné informácie pre zhodnotenie rizika a bezpečnosti pri použití u ľudí, nakoľko záznamy toxikologických vlastností vinpocetínu sú korektné a verné.

Akútna toxicita:

Štúdie akútnej toxicity sa vykonali na myšiach, potkanoch a psoch (4-6). U psov sa nepodarilo stanoviť perorálnu LD₅₀, nakoľko po dávke 400 mg/kg dochádzalo k vracaniu.

Toxické symptómy (ataxia, tremor, zvýšenie svalového tonusu s následnými tonicko-klonickými kŕčmi, rigor, povrchné dýchanie a postupne sa prehlbujúci komatózny stav) sa vyskytovali v závislosti na dávke.

Spôsob podania	Zvierací druh	Pohlavie	LD50 (mg/kg)
perorálny	Myš	samček, samička	534
	CLFP	samček	924
		samička	954
	Potkan	samček, samička	503
	WISTAR	samček	1 567
		samička	1 682

Štúdie subchronickej toxicity vykonané na potkanoch

4-týždňová štúdia perorálnej toxicity

Potkaním samčekom (Charles River) – 10 v každej dávkovej skupine – sa podával počas 4 týždňov vinpocetín rozpustený v roztoku kyseliny askorbovej v dávke 25 a 100 mg/kg. Dávka kyseliny askorbovej sa vypočítala tak, aby bola dvojnásobkom príslušnej dennej dávky vinpocetínu (50 a 200 mg/kg).

V skupine s vysokou dávkou sa nevyskytla žiadna mortalita alebo toxické symptómy, okrem salivácie. Prírastok telesnej hmotnosti zvierat nebol ovplyvnený. Nepozorovali sa zmeny v hematologických parametroch a biochemických parametroch séra a moču, ktoré by mohli byť spôsobené toxickými účinkami. Pri nekropsii sa zistilo zväčšenie hmotnosti pečene a štítnej žľazy bez akýchkoľvek histopatologických zmien.

Určila sa hladina minimálneho toxického účinku: 100 mg/kg.

Štúdie chronickej toxicity na potkanoch a psoch

6-mesačná štúdia perorálnej toxicity na potkanoch

Vinpocetín sa podával perorálne (5 dní v týždni) potkanom rozdeleným do skupín po 10 zvierat (zvlášť samičky a samčeky) v dávkových skupinách s dávkami 25, 50 a 100 mg/kg.

Nevyskytla sa žiadna mortalita spôsobená toxickým účinkom liečiva. (9 zvierat uhynulo na následky paragastrického podania).

Prírastok telesnej hmotnosti nevykázal žiadne zmeny v súvislosti s dávkovaním. Nedošlo k ovplyvneniu erytropoézy, leukopoézy ani trombocytopoézy.

Metabolizmus glukózy, funkcie pečene a obličiek boli normálne, hmotnosť orgánov bola podobná vo všetkých dávkových skupinách. Všetky ostatné zmeny nemali súvis s podávaním liečiva.

Určila sa hladina bez toxického účinku: 100 mg/kg.

6-mesačná štúdia perorálnej toxicity na psoch

Vinpocetín sa podával 6 dní v týždni psom (bígl) oboch pohlaví v dávkach 5 a 25 mg/kg počas 6 mesiacov.

Nevyskytla sa žiadna mortalita. Nepozorovali sa toxické symptómy. Vývoj zvierat bol normálny. Vinpocetín neovplyvnil hematologické parametre a biochemické parametre séra a moču. Histopatologické výsledky neodhalili systémové toxické zmeny.

Štúdie reprodukcie

Fertilita:

Vinpocetín v perorálnych dávkach 10 a 50 mg/kg neovplyvnil fertilitu samičiek a samčekov.

Teratogenita:

Uskutočnilo sa niekoľko štúdií teratogenity na rôznych druhoch potkanov a králikoch, pričom sa zvieratám podával perorálne a intravenózne vinpocetín v dávkach 13,3-150 mg/kg. V štúdiách na potkanoch sa zistili niektoré skutočnosti indikujúce toxický účinok vinpocetínu: krvácanie z maternice, potrat a zvýšenie počtu odumretých plodov. Vo väčšine prípadov sa tieto toxické účinky prejavili na úrovni toxicity u matiek (zníženie prírastku telesnej hmotnosti) ako aj mortality matiek. Nezistili sa žiadne malformácie. U králikov sa pozorovali výrazné nežiaduce účinky týkajúce sa veľkosti mláďat alebo ich hmotnosti.

Peri- a postnatálna toxicita:

Štúdie peri- a postnatálnej toxicity sa uskutočnili na potkanoch s perorálnymi dávkami 15, 45 a 135 mg/kg. V nízko dávkovej a stredne dávkovej skupine sa nepozorovali v pokročilej gravidite žiadne nežiaduce účinky na hrádzku. Vo vysoko dávkovej skupine s hladinou maternálnej toxicity a tiež aj maternálnej mortality uhynuli všetky plody a pozorovalo sa krvácanie z maternice. V najnižšej dávkovej skupine sa nepozorovali žiadne toxické účinky na živých potomkoch a žiadne zmeny v ich prírastkoch telesnej hmotnosti.

Karcinogenita:

Štúdie perorálnej karcinogenity vinpocetínu sa vykonali na myšiach s dávkami 25, 200 a 1200 mg/kg, ktoré sa pridávali do stravy, pričom sa počítalo s množstvom prijatej potravy.

U zvierat sa nezistili žiadne signifikantné zmeny v incidencii prežitia a vzniku tumorov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, talcum, maydis amylum, lactosum monohydricum

6.2 Inkompatibility

Nerelevantné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15-25°C, chráňte pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Obal: Al/PVC blister, papierová škatuľka, písomná informácia.

Veľkosť balenia: 50 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

83/0496/92-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

8.11.2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2008